肾小管上皮细胞钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)-环氧-二十碳-三烯酸(EETs)调节血糖代谢和血压的新靶点

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81873512
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    徐西振
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H0213.血压调节异常与高血压病
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2018
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2019-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Type 2 diabetes complicated with hypertension is very common, and it is of high risk. It is pivotal to manage the blood pressure for the reduction of cardiovascular morbidity and mortality in diabetic patients. Previous data indicated that the kidney played an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes complicated with hypertension. Our and others’ data indicated that renal tubular epithelial cell sodium glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor significantly improved glucose metabolism and reduced blood pressure in patients with diabetes, and 11,12-EET markedly inhibited SGLT2 expression induced by insulin treatment; In addition, soluble epoxide hydrolase (sEH) inhibitor TPPU significantly improved glucose metabolism and reduced blood pressure in diabetic mice complicated with hypertension. It is hypothesized that EETs improved glucose metabolism and reduced blood pressure via reduced the expression and activity of SGLT2 of renal tubular epithelial cell in diabetic mice complicated with hypertension. In this project, the roles and mechanisms of sEH knockout or sEH inhibitor TPPU and endothelial specific CYP2J2 transgene on glucose metabolism and blood pressure regulation will be investigated in diabetic mice complicated with hypertension, and moreover, the effects and mechanisms of EETs on SGLT2 expression in renal tubular epithelial cell will also be explored in vitro. SGLT2 as a new target for EETs to regulate glucose metabolism and blood pressure will be further identified through this project.
2型糖尿病合并高血压十分常见，危害巨大，控制糖尿病病人的血压是减少致残率和致死率的关键。肾脏在2型糖尿病合并高血压的发病过程中具有重要作用。钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂显著降低糖尿病患者的血糖和血压，预实验结果提示11,12-环氧-二十碳-三烯酸(11,12-EET)显著抑制了SGLT2的表达，可溶性表氧化水解酶(sEH)抑制剂TPPU显著改善了糖尿病合并高血压模式动物的血糖代谢和血压。因此，我们设想EETs通过抑制SGLT2的表达起到改善糖尿病合并高血压模式动物血糖代谢和降低血压的作用。本项目拟在高脂和高钠饮食诱导的糖尿病合并高血压模式动物中，研究sEH基因敲除或者其抑制剂TPPU和CYP2J2内皮细胞特异性转基因改善模式动物血糖代谢和降低血压的作用及其机制；深入研究EETs抑制SGLT2表达的作用及其机制。通过本项目研究将阐明SGLT2是EETs调节血糖代谢和血压的新靶点。

结项摘要

2型糖尿病合并高血压十分常见，危害巨大，控制糖尿病病人的血压是减少致残率和致死率的关键。肾脏在2型糖尿病合并高血压的发病过程中具有重要作用。钠-葡萄糖共转运体2(SGLT2)抑制剂显著降低糖尿病患者的血糖和血压，本项目发现环氧-二十碳-三烯酸(EETs)显著抑制了SGLT2的表达，可溶性表氧化水解酶(sEH)抑制剂TPPU显著改善了糖尿病合并高血压模式动物的血糖代谢和血压。其具体机制为小分子活性物质EETs（主要是14, 15-EET）通过抑制肾脏IKKα/β/NF-κB炎症通路的激活，进而抑制NF-κB与SGLT2启动子区域的结合，阻断肾脏SGLT2的转录和表达，从而促进钠和葡萄糖的排泄，降低高血压合并糖尿病模式小鼠的血压和血糖，改善胰岛素抵抗。提示增加EETs 的含量可能是糖尿病合并高血压未来治疗的方向，通过本项目研究进一步明确了EETs调节血压和血糖的作用及其机制，从而为利用EETs来探索糖尿病合并高血压新的防治策略奠定了重要的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（2）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Inhibition of soluble epoxide hydrolase alleviates insulin resistance and hypertension via downregulation of SGLT2 in the mouse kidney.
抑制可溶性环氧化物水解酶通过下调小鼠肾脏中的 SGLT2 减轻胰岛素抵抗和高血压
  • DOI：
    10.1016/j.jbc.2021.100667
  • 发表时间：
    2021-01
  • 期刊：
    The Journal of biological chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Luo J;Hu S;Fu M;Luo L;Li Y;Li W;Cai Y;Dong R;Yang Y;Tu L;Xu X
  • 通讯作者：
    Xu X
Epoxyeicosatrienoic acids improve glucose homeostasis by preventing NF-κB-mediated transcription of SGLT2 in renal tubular epithelial cells
环氧二十碳三烯酸通过阻止肾小管上皮细胞中 NF-κB 介导的 SGLT2 转录来改善葡萄糖稳态
  • DOI：
    10.1016/j.mce.2020.111149
  • 发表时间：
    2021-01-08
  • 期刊：
    MOLECULAR AND CELLULAR ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    Fu, Menglu;Yu, Jing;Xu, Xizhen
  • 通讯作者：
    Xu, Xizhen

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其他文献

环氧二十碳三烯酸在心血管系统稳态中的生理功能
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    生理科学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    徐西振;王炎;陈琛;汪道文
  • 通讯作者：
    汪道文

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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