MTp53-FOXM1-HMGB2轴促进浆液性卵巢癌恶性行为的机制研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902650
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    李英伟
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1813.肿瘤诊断
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Serous ovarian carcinoma (SOC) is the most common subtype of ovarian cancer. The Cancer Genome Atlas (TCGA) project showed that FOXM1 signaling pathway is over-activated in 87% SOC patients. The mechanism of FOXM1 overexpression and its downstream target genes haven't been systematically illustrated. FOXM1 was found to be overexpressed and associated with poor clinical prognosis of SOC in our preliminary study. HMGB2 was identified as the candidate downstream target gene of FOXM1 through ChIP-seq in our previous work. We put forward the hypothesis that TP53 mutation leads to over-activation of FOXM1, then FOXM1 transcriptionally activates HMGB2 and mutant p53-FOXM1-HMGB2 axis promotes the malignancy of SOC. This study aims to determine the biological functions of FOXM1 by in vitro and in vivo assays and illustrate the transcriptional activation mechanism of HMGB2 by FOXM1 through ChIP and luciferase assays. We will interpret the upstream regulatory mechanism of FOXM1 in SOC. The immunohistochemistry staining analysis will be applied to characterize the expression and prognostic value of MTp53-FOXM1-HMGB2 axis. This study contributes to revealing the application value of FOXM1 for molecular classification and molecularly-targeted therapy of SOC.
浆液性卵巢癌（serous ovarian carcinoma, SOC）是最常见的卵巢恶性肿瘤。TCGA计划对SOC测序分析发现，FOXM1信号通路在87%样本中存在异常活化，但其高表达机制及调控的靶基因尚未系统阐明。课题组前期发现FOXM1在SOC中普遍高表达并与患者不良预后相关，ChIP-seq筛选出候选靶基因HMGB2。课题组提出假说：SOC中TP53突变导致FOXM1过度激活，FOXM1又转录激活HMGB2，MTp53-FOXM1-HMGB2轴促进SOC的恶性行为。为验证该假说，课题组将利用体内外实验明确FOXM1在SOC中生物学功能；ChIP和luciferase实验阐明FOXM1转录激活HMGB2的机制；阐释FOXM1上游调控机制；免疫组化分析MTp53-FOXM1-HMGB2表达相关性及与预后关系。本研究有助于揭示FOXM1在分子分型和靶向治疗中的应用价值。

结项摘要

卵巢癌的TCGA数据发现87%高级别浆液性卵巢癌中存在FOXM1异常激活，但其高表达机制及调控的靶基因尚未系统阐明。课题组发现FOXM1在新鲜冰冻卵巢癌组织中的表达明显高于正常输卵管伞组织。基于课题组构建的高级别浆液性卵巢癌组织芯片的免疫组化证实FOXM1在卵巢中高表达，并与患者不良预后密切相关。生物学功能证实FOXM1促进卵巢癌细胞增殖和转移。p53突变和DDX23转录调控是卵巢癌中FOXM1异常高表达的重要原因。ChIP-seq以及RNA-seq联合分析发现了FOXM1在卵巢癌中的关键下游靶基因HMGB2，FOXM1干扰后HMGB2的mRNA及蛋白表达均下调，双荧光素酶报告基因实验确认FOXM1可以直接结合到HMGB2启动子上转录激活其表达。HMGB2是卵巢癌中异常高表达的染色质重塑分子，基于卵巢癌组织芯片免疫组化染色发现HMGB2高表达与患者总生存期以及无进展生存期呈负相关。生物学功能实验发现HMGB2干扰抑制卵巢癌细胞的增殖和转移。干扰HMGB2表达后RNA-seq分析发现下调基因主要富集在转录调控、细胞增殖、细胞黏附等功能。ATAC-seq分析了HMGB2干扰前后对卵巢癌细胞染色质开放性的影响，发现HMGB2干扰后PTK2/FAK的mRNA及蛋白表达均下调，拯救实验证实FAK是HMGB2在卵巢癌中执行促癌功能的关键靶基因。此外，通过ChIP-seq以及RNA-seq筛选鉴定出HMGB2在卵巢癌中潜在结合并转录调控下游关键靶基因RALBP1。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
MEX3A promotes the malignant progression of ovarian cancer by regulating intron retention in TIMELESS.
MEX3A通过调节TIMELESS中的内含子保留促进卵巢癌的恶性进展
  • DOI：
    10.1038/s41419-022-05000-7
  • 发表时间：
    2022-06-17
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Li, Fangfang;Zhao, Chen;Diao, Yuchao;Wang, Zixiang;Peng, Jiali;Yang, Ning;Qiu, Chunping;Kong, Beihua;Li, Yingwei
  • 通讯作者：
    Li, Yingwei
SF3B4 promotes ovarian cancer progression by regulating alternative splicing of RAD52.
SF3B4通过调节RAD52的选择性剪接促进卵巢癌进展
  • DOI：
    10.1038/s41419-022-04630-1
  • 发表时间：
    2022-02-24
  • 期刊：
    Cell death & disease
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Diao Y;Li Y;Wang Z;Wang S;Li P;Kong B
  • 通讯作者：
    Kong B
Cyclin F and KIF20A, FOXM1 target genes, increase proliferation and invasion of ovarian cancer cells
Cyclin F和KIF20A、FOXM1靶基因，增加卵巢癌细胞的增殖和侵袭
  • DOI：
    10.1016/j.yexcr.2020.112212
  • 发表时间：
    2020-10-15
  • 期刊：
    EXPERIMENTAL CELL RESEARCH
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Li, Yingwei;Guo, Haiyang;Kong, Beihua
  • 通讯作者：
    Kong, Beihua
Splicing Factor DDX23, Transcriptionally Activated by E2F1, Promotes Ovarian Cancer Progression by Regulating FOXM1.
由 E2F1 转录激活的剪接因子 DDX23 通过调节 FOXM1 促进卵巢癌进展
  • DOI：
    10.3389/fonc.2021.749144
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Zhao C;Li Y;Qiu C;Chen J;Wu H;Wang Q;Ma X;Song K;Kong B
  • 通讯作者：
    Kong B
RECQL4, Negatively Regulated by miR-10a-5p, Facilitates Cell Proliferation and Invasion via MAFB in Ovarian Cancer.
RECQL4，受 miR-10a-5p 负调控，通过 MAFB 促进卵巢癌细胞增殖和侵袭
  • DOI：
    10.3389/fonc.2020.524128
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in oncology
  • 影响因子：
    4.7
  • 作者：
    Guo L;Li Y;Zhao C;Peng J;Song K;Chen L;Zhang P;Ma H;Yuan C;Yan S;Fang Y;Kong B
  • 通讯作者：
    Kong B

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其他文献

火电厂烟气潜热和凝结水回收的试验研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    热力发电
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    熊英莹;谭厚章;许伟刚;张方炜;李英伟;王自宽
  • 通讯作者：
    王自宽
Global Stability Analysis for Periodic Solution in Discontinuous Neural Networks with Nonlinear Growth Activations
具有非线性增长激活的不连续神经网络周期性解的全局稳定性分析
  • DOI：
    10.1155/2009/798685
  • 发表时间：
    2009-03
  • 期刊：
    Advances in Difference Equations
  • 影响因子：
    4.1
  • 作者：
    武怀勤;李英伟
  • 通讯作者：
    李英伟

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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