利用转基因小鼠模型研究CUL4B基因在肝细胞癌发生发展中的作用及机制

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项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81101522
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    22.0万
  • 负责人：
    蒋百春
  • 依托单位：
    山东大学
  • 学科分类：
    H1802.肿瘤发生
  • 结题年份：
    2014
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2014-12-31

项目摘要

肝细胞癌是一种致死率非常高的恶性肿瘤，建立小鼠肝细胞癌模型将为肝细胞癌的研究提供有力的工具，常用的方法包括化学诱导模型和转基因小鼠模型等。CUL4B基因属于CULLIN基因家族，该基因家族成员编码的蛋白质做为骨架蛋白参与构成E3泛素连接酶复合物，参与调控转录因子、细胞周期蛋白、癌蛋白、抑癌蛋白、组蛋白和膜蛋白等多种蛋白质的降解。根据文献报道和我们对CUL4B基因的前期研究结果，提示CUL4B基因有可能作为癌基因发挥作用。为此，本研究将在前期工作的基础上，建立CUL4B转基因小鼠模型，并分析过表达CUL4B基因对小鼠肝细胞增殖的影响；分析过表达CUL4B基因对DEN诱导的小鼠急性肝损伤和肝细胞癌发生发展的影响及其机制；分析过表达CUL4B基因对小鼠肝脏自发成瘤的影响及其机制。通过以上研究，初步阐明CUL4B基因在肝细胞癌发生发展过程中的作用及其分子机制。

结项摘要

CUL4B基因属于CULLIN基因家族，该基因家族成员编码的蛋白质做为骨架蛋白参与构成E3泛素连接酶复合物，参与调控多种蛋白质的降解和泛素化修饰。本项目围绕CUL4B基因在肝细胞癌发生发展中的作用及其分子机制，通过构建CUL4B转基因小鼠模型，从分子机制、细胞增殖、组织病理、小鼠成瘤表型等方面系统研究了CUL4B在肝细胞癌中的功能，取得了以下研究结果：. 第一，成功建立CUL4B转基因小鼠模型并鉴定转基因的表达：我们建立了CUL4B转基因小鼠，并从DNA、RNA、蛋白质和荧光等多个水平鉴定了转基因的表达情况，为在体内研究CUL4B基因在肝细胞癌发生发展中的作用提供了一个良好的模型。. 第二，过表达CUL4B促进小鼠肝细胞增殖：通过BrdU掺入实验证实CUL4B转基因小鼠的肝细胞增殖加快，在分子水平上检测到CUL4B转基因小鼠肝组织中Cyclin D1、Cdk1和Cdk4表达升高，而p16表达降低。. 第三，过表达CUL4B促进DEN诱导的小鼠急性肝损伤：通过对CUL4B转基因小鼠及对照小鼠注射DEN诱导急性肝损伤，我们发现CUL4B转基因小鼠血清中的肝损伤标记物ALT和AST水平明显升高，并且急性肝损伤后肝细胞的代偿性增殖加快。分子水平上，我们发现注射DEN诱导小鼠急性肝损伤后CUL4B转基因小鼠肝组织中p-p65、p-Akt（T308）、p-Erk及p-p38等促进细胞增殖的信号通路中的关键分子表达明显升高。此外，我们还发现CUL4B转基因小鼠肝组织Prdx3降解加速，导致肝组织中ROS水平升高。. 第四，过表达CUL4B促进DEN诱导的小鼠肝细胞癌发生发展：对小鼠注射DEN并用苯巴比妥联合作用，26和52周后分别检测小鼠肝细胞癌的发生情况，发现CUL4B转基因小鼠的肝脏肿瘤数量明显多于野生型对照小鼠，最大肿瘤直径、肝重/体重比及血清ALT、AST含量等指标均明显高于野生型对照小鼠。此外组织学分析还发现，CUL4B转基因小鼠的肝细胞增殖加快，β-catenin的表达升高，脂肪含量明显增加。. 第五，CUL4B转基因小鼠可以自发肝细胞癌：在24个月大时，80%的CUL4B转基因小鼠检测到肝细胞癌，而野生型对照小鼠的肝脏基本没有自发成瘤的情况，该结果提示CUL4B转基因小鼠的肝脏可以自发成瘤。

项目成果

期刊论文数量（7）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
CUL4B activates Wnt/beta-catenin signaling in hepatocellular carcinoma by repressing Wnt antagonists.
CUL4B 通过抑制 Wnt 拮抗剂来激活肝细胞癌中的 Wnt/β-catenin 信号传导。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    The Journal of Pathology
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Han, Bo;Hu, Huili;Qian, Yanyan;Liu, Zhaojian;Wei, Zhao;Liang, Xiaohong;Jiang, Baichun;Shao, Changshun;Gong, Yaoqin
  • 通讯作者：
    Gong, Yaoqin
X-linked intellectual disability gene CUL4B targets Jab1/CSN5 for degradation and regulates bone morphogenetic protein signaling
X 连锁智力障碍基因 CUL4B 以 Jab1/CSN5 为目标进行降解并调节骨形态发生蛋白信号传导。
  • DOI：
    10.1016/j.bbadis.2013.01.015
  • 发表时间：
    2013-05-01
  • 期刊：
    BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA-MOLECULAR BASIS OF DISEASE
  • 影响因子：
    6.2
  • 作者：
    He, Fengjuan;Lu, Defen;Gong, Yaoqin
  • 通讯作者：
    Gong, Yaoqin
Lack of Cul4b, an E3 Ubiquitin Ligase Component, Leads to Embryonic Lethality and Abnormal Placental Development
缺乏 Cul4b（E3 泛素连接酶成分）会导致胚胎致死和胎盘发育异常
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0037070
  • 发表时间：
    2012-05-14
  • 期刊：
    PLOS ONE
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Jiang, Baichun;Zhao, Wei;Gong, Yaoqin
  • 通讯作者：
    Gong, Yaoqin

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其他文献

其他文献

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蒋百春的其他基金

CUL4B在小鼠卵母细胞和早期胚胎发育过程中的作用及分子机制研究
  • 批准号：
    31970559
  • 批准年份：
    2019
  • 资助金额：
    58 万元
  • 项目类别：
    面上项目

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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