IAPP在伴糖尿病的阿尔兹海默病发生发展中的分子机制

Alzheimer’s disease is the most common cause of dementia in the elder, type II diabetes significantly increased the risk of AD incidence. However, the pathogenesis between these two common diseases is unclear. In recent years, plasma IAPP levels have been significantly elevated in patients with diabetes and AD. In AD patients, IAPP levels were found to be associated with cognitive dysfunction. It is speculated that peripheral IAPP can enter the brain through BBB. IAPP was present in astrocytes in vitro experiments. By immunohistochemical method, IAPP was present in amyloid plaques. However, whether IAPP promotes Aβ deposition in brain, and IAPP from peripheral plasma or astrocyte secretion play a major role is not clear. The relationship of IAPP with Aβ deposition or amyloid plaque in AD with diabetes has not been reported at home and abroad. We hypothesized that IAPP plays a key role for the development of AD with diabetes. In this study, we studied the relationship between IAPP and Aβ deposition, amyloid plaque formation and cognitive function by animal model of AD with diabetes mice. We also explored the intervention effect of IAPP analogues in order to provide experimental basis for the treatment of diabetes mellitus with AD.

阿尔茨海默病（AD）是导致老年人痴呆的最常见疾病，Ⅱ型糖尿病明显了增加AD的发生危险，但是，其机制不清楚。近年来，在AD患者中发现血浆IAPP水平升高与认知功能障碍的发生密切相关。在AD动物模型，证明脑内淀粉样斑块中存在IAPP。体外实验证明星形胶质细胞中存在IAPP。IAPP水平升高导致认知功能障碍，是外周来源IAPP还是星形胶质细胞IAPP起主要作用，尚存争议。伴糖尿病的AD中，IAPP与脑内Aβ沉积以及与淀粉样斑块的关系，目前尚无相关文献报道。我们设想IAPP促进脑内Aβ沉积可能是伴糖尿病AD发生发展的关键分子机制。本实验通过APP/IAPP转基因小鼠动物模型，探讨IAPP与Aβ沉积、淀粉样斑块形成及认知功能变化的关系。探讨外周IAPP与脑内星形胶质细胞产生的IAPP和AD病理特征形成之间的关系；进一步探讨IAPP类似物的干预作用为伴糖尿病AD的药物治疗提供实验依据。

背景：阿尔茨海默病（AD ）是导致老年人痴呆的最常见疾病。近年来，与Ⅱ型糖尿病（T2DM）之间的关系引起了国内外学者的广泛关注。T2DM 患者发生AD 的风险较正常人群显著增高。然而，这两种常见疾病之间的发病机制尚不清楚。根据最新的研究显示，脑内淀粉样蛋白沉积增加是伴糖尿病的 AD 患者的重要病理特征。胰岛淀粉样多肽（IAPP）在胰岛的沉积是Ⅱ型糖尿病的主要病理特征。近年来的研究发现，IAPP与 AD 的发生发展也密切相关。2017 年有权威杂志报道，在 APP 基因突变小鼠过表达人 IAPP，可以与 Aβ 在分子水平形成杂交体，促进 AD 的病理进程。因此有人推测 IAPP 是联系 AD 和糖尿病这两种疾病之间的重要介质。.取得的主要研究进展、重要结果、关键数据：（一）建立过表达人 IAPP 的 APP/IAPP 转基因小鼠模型，检测血液、脑内 IAPP 和 Aβ 水平，观察认知功能变化。在转基因小鼠中，观察 IAPP 对脑内 Aβ、淀粉样斑块形成的影响；观察认知功能的变化。（二）星形胶质细胞 IAPP 对 Aβ、淀粉样斑块形成与认知功能的影响：1、在转基因小鼠中，检测星形胶质细胞 IAPP 蛋白和转录水平的表达，观察对脑内 Aβ、淀粉样斑块形成、认知功能的影响。2、体外实验：LPS，TNFα 刺激，检测星形胶质细胞 IAPP 蛋白和转录水平的表达。 （三）将APP/PS1双转基因小鼠作为AD模型小鼠，腹腔注射IAPP为IAPP干预组，应用芯片技术检测IAPP干预AD小鼠脑组织中 lncRNAs 和 mRNAs 的表达谱。结果发现，IAPP干预组有905个lncRNA差异表达，mRNA有555个差异表达。随机选择其中10个 lncRNA 进行实时定量 PCR 验证，与芯片结果一致。经 GO 分析差异表达的LncRNA共定位基因高度富集于G蛋白偶联活性等生物过程中，KEGG分析差异表达的LncRNA靶点参与神经活性配体受体信号通路、钙信号通路、Toll样受体信号通路、G 蛋白偶联受体信号通路、Wnt信号通路。（四）临床研究，外周 IAPP 水平对 Aβ 代谢的作用方面：伴2型糖尿病的阿尔茨海默病组检测血液IAPP 和 Aβ 水平，观察认知功能变化。.科学意义：证实IAPP 在糖尿病伴AD发生中起重要作用，干预IAPP的表达可作为 糖尿病伴AD新的治疗靶点。

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