基于点击化学和原位筛选技术的双靶点抗AD药物研究

Alzheimer’s disease (AD) is a multifactorial neurodegenerative disorder. Research shows that the traditional drug design strategy of “one drug only for one target”is inadequate to anti-AD。In recent years，there has been a growing interest in multi-targeted anti-AD drugs. The design of dual functional drug compounds, monoamine oxidase B (MAO-B) inhibitors plus iron-chelating ability, has a potential clinical value for the treatment of AD. This project concentrates on the combination of coumarins (MAO-B inhibitors) with hydroxypyridinones (iron chelators) through "click reaction", which can readily establish a compound library. The biological activity of the compounds can be rapidly estimated using an in situ screening technology with fluorescent probes. The further modification of hit structures can be made based on computer-aided and classical drug design theories. This is expected to obtain a putative dual-targeted anti-AD leading compound. The implementation of this project will provide the foundation for the design and synthesis of multi-targeted anti-AD drugs and will expand the application of "click reaction" for drug discovery.

阿尔茨海默病（AD）是一种具有复杂致病因素的神经退行性疾病，研究表明传统的“一药一靶点”的药物设计策略对抗AD收效甚微。近年来，多靶点抗AD药物研究越来越受到重视。设计同时具有单胺氧化酶B（MAO-B）抑制活性和铁螯合性的双靶点化合物，对于开发抗阿尔茨海默病的治疗药物，具有重大的研究意义和潜在的临床应用价值。本项目创新性地提出结合具有MAO-B抑制活性的香豆素类物质和具有铁螯合性的羟基吡啶酮类物质，通过“点击”连接两个药效团可快速建立化合物库。再经由荧光探针的原位筛选技术，快速进行化合物活性筛选。结合计算机辅助药物设计和经典药物设计理论，对获得的苗头化合物（hits）进行进一步的结构修饰，有望获得具有临床潜力的双靶点抗AD先导化合物。项目的实施将为此类多靶点药物的设计、合成奠定基础，同时扩展了“点击化学”在药物研发中的应用。

阿尔茨海默症（AD）已经成为第四大威胁老年人生命健康的疾病。但百年来成功上市的药物寥寥无几，多靶点抗AD药物研究成为研究热点。项目设计同时具有单胺氧化酶B（MAO-B）抑制活性和铁螯合性的双靶点化合物，将具有MAO-B抑制活性的香豆素类物质和具有铁螯合性的羟基吡啶酮类物质通过各种连接链实现了有效连接，构建了三氮唑系列、C-N键连接系列、酰胺键连接系列、C-N长链连接系列、苯甲酰胺系列、色酮酰胺系列等7个系列120个目标化合物，对这些化合物进行了铁离子螯合活性、MAO-B抑制活性、细胞毒性、对AD小鼠动物行为的影响等生物活性测试，筛选得到了4个活性较好的化合物，其中活性最好的化合物IC50为14.7nM，进一步的优化工作正在进行中。项目的实施将为此类多靶点药物的设计、合成奠定基础，对于开发抗阿尔茨海默病的治疗药物，具有重大的研究意义和潜在的临床应用价值。

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