DNA甲基化对乳腺癌易感性及预后影响的研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81172498
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    60.0万
  • 负责人：
    庞达
  • 依托单位：
    哈尔滨医科大学
  • 学科分类：
    H1813.肿瘤诊断
  • 结题年份：
    2015
  • 批准年份：
    2011
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2012-01-01 至2015-12-31

项目摘要

乳腺癌已成为导致女性肿瘤死亡的主要原因之一。研究表明相关抑癌基因启动子区CpG岛甲基化状态的改变与乳腺癌的发生及进展有关。我们的前期研究结果发现BRCA1基因虽未突变，但其甲基化状态发生了改变，对遗传倾向性乳腺癌发生的预测有一定帮助。关于乳腺癌易感性及预后的研究，在表观遗传学中DNA甲基化层面上，仅限于单基因或少数基因，而且存在样本量较小、数据单一且未进行组合分析（CIMP）、与临床病理等因素结合不完善及发生、发展机制探讨不全面等问题。我们拟采用病例对照研究和队列研究，通过克隆后测序、MS-PCR、BSP和荧光定量PCR方法，从1700例样本中筛选对散发性和遗传倾向性乳腺癌易感性及预后有影响的CIMP；同时综合一碳单位代谢酶基因多态性与CIMP的交互作用分析，为预测乳腺癌易感性及预后提供新的方法，进一步阐明乳腺癌的发病机制。为乳腺癌高危人群的筛查和预防，及改善乳腺癌患者的预后提供科学依据。

结项摘要

乳腺癌已成为全球范围内女性的高发病率肿瘤，而且我国女性乳腺癌的发病率也在逐年递增。本项目依据乳腺癌发病的表观遗传学机制，探讨基因甲基化、饮食环境因素及遗传背景在女性乳腺癌发生过程中的交互作用。通过甲基化硫化测序(BSP)结果，建立乳腺癌高甲基化基因聚类(CIMP，包括SFN, HOXA11, P16, RARβ, PCDHGB7, hMLH1, Wnt5a, HOXD13和RASSF1a)组合。依据此，应用MethyLight等方法进行大样本的病例-对照甲基化标志物、一碳单位代谢酶SNP和饮食生活相关的流调问卷等检测。研究发现，CIMP(SFN, HOXA11, P16, RARβ, PCDHGB7, hMLH1, Wnt5a, HOXD13和RASSF1a)在乳腺癌中存在明显的甲基化，其中PCDHGB7首次在乳腺癌中发现其甲基化明显增高并有临床应用意义。此外随着乳腺癌恶性程度的增加，基因HOXD13和hMLH1的甲基化频率也明显增高；而基因HOXD13和Wnt5a在散发性和遗传倾向性乳腺癌中，甲基化频率存在明显的差异。HOXD13基因的甲基化乳腺癌患者的预后明显相关。在乳腺癌诊断的生物标志物研究中，PCDHGB7，RASSF1a 和P16的甲基化明显具有诊断学意义(AUC分别是0.640，0.682和0.687；P<0.05)。最后将三个基因进行联合诊断研究，发现诊断意义较单独任何一个基因更进一步提高(AUC=0.741，P<0.05)。在基因甲基化、饮食环境因素及遗传背景在乳腺癌的交互作用研究中发现，PCDHGB7和hMLH1明显受到一碳单位代谢酶SNP的影响，其中饮食和环境也对其产生一定的作用。最后在不同类型乳腺癌发病机制的研究中发现，luminal型乳腺癌中存在更多的甲基化修饰作用，提示其发病原因主要是由于DNA甲基化调控的异常(P＜0.001)。基于目前的研究成果认为，外周血清游离基因的甲基化标志物能很好地作为乳腺癌诊断工具。此外研究也证实，不同类型乳腺癌的发生，与饮食环境、遗传背景等因素明显相关；并且这种相关性同样影响乳腺癌患者的预后。这在一定程度上提示我们，表观遗传学修饰虽然在肿瘤的发生、发展过程中是一种相对普遍的现象。但在某些类型的乳腺癌中(如luminal型乳腺癌)，很大程度上是通过饮食环境、遗传背景等因素的作用而导致其异常的。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
P16 and p53 play distinct roles in different subtypes of breast cancer.
P16 和 P53 在不同亚型乳腺癌中发挥不同作用
  • DOI：
    10.1371/journal.pone.0076408
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    PloS one
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Shan M;Zhang X;Liu X;Qin Y;Liu T;Liu Y;Wang J;Zhong Z;Zhang Y;Geng J;Pang D
  • 通讯作者：
    Pang D
Methylation profiles of the BRCA1 promoter in hereditary and sporadic breast cancer among Han Chinese
中国汉族遗传性和散发性乳腺癌中 BRCA1 启动子的甲基化谱
  • DOI：
    10.1007/s12032-011-0100-0
  • 发表时间：
    2012-09-01
  • 期刊：
    MEDICAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Pang, Da;Zhao, Yashuang;Yang, Yanmei
  • 通讯作者：
    Yang, Yanmei
Phosphoglycerate kinase-1 is a predictor of poor survival and a novel prognostic biomarker of chemoresistance to paclitaxel treatment in breast cancer.
磷酸甘油酸激酶-1 是乳腺癌患者生存不良的预测因子，也是紫杉醇化疗耐药的新型预后生物标志物。
  • DOI：
    10.1038/bjc.2015.114
  • 发表时间：
    2015-04-14
  • 期刊：
    BRITISH JOURNAL OF CANCER
  • 影响因子：
    8.8
  • 作者：
    Sun, S.;Liang, X.;Zhang, X.;Liu, T.;Shi, Q.;Song, Y.;Jiang, Y.;Wu, H.;Jiang, Y.;Lu, X.;Pang, D.
  • 通讯作者：
    Pang, D.
Expression of ribosome-binding protein 1 correlates with shorter survival in Her-2 positive breast cancer.
核糖体结合蛋白 1 的表达与 Her-2 阳性乳腺癌的较短生存期相关。
  • DOI：
    10.1111/cas.12666
  • 发表时间：
    2015-06
  • 期刊：
    Cancer science
  • 影响因子：
    5.7
  • 作者：
    Liang X;Sun S;Zhang X;Wu H;Tao W;Liu T;Wei W;Geng J;Pang D
  • 通讯作者：
    Pang D
HOXD13 methylation status is a prognostic indicator in breast cancer.
HOXD13 甲基化状态是乳腺癌的预后指标。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2015-09
  • 期刊：
    Int J Clin Exp Pathol
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Xia, Bingshu;Niu, Ming;Ren, Yanlv;Pang, Da
  • 通讯作者：
    Pang, Da

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    庞达
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  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
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  • 作者：
    吴昊;姜永冬;庞达
  • 通讯作者：
    庞达

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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