Nrf2-miR-181c-Notch信号通路逆转慢性CsA肾病肾脏纤维化的作用及机制

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基本信息

  • 批准号：
    81400690
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    孙文娟
  • 依托单位：
    中国人民解放军第四军医大学
  • 学科分类：
    H0502.泌尿系统损伤与修复
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

CsA plays important roles in the development of kidney injury and renal fibrosis. However, the molecular mechanisms by which CsA induced tubular injury remain largely unknown. We previously performed Oligonucleotide Array-based miRNA Assay of human proximal tubular epithelial cell line by CsA in 24h or parental cells, and we found that the changed expression of miR-181c is most remarkable. Our previously results showed that compared with the CsA/Nrf+/+ mice, the degree of kidney injury was more serious in CsA/Nrf-/- mice kidney tisuess, and the further study finding demonstrated that overexpression of miR-181c could reverse the kidney injury and renal fibrosis. Taken together, our results revealed that miR-181c and Nrf2 play important roles in regulating CsA-induced renal fibrosis. Bioinformatics analysis demonstrated that Nrf2 could bind to the promoter of miR-181c. Thus, we postulated that Nrf2 may directly regulate the expression of miR-181c, thereby regulating the downstream target genes and leading to renal fibrosis. This study aim to testify this hypothesis by in vivo and in vitro experiments. This finding will provided a new insight into the pathogenesis of CsA-induced kidney injury and lay an attractive target for progression of renal disease therapy.
CsA(环孢素A)诱导的肾小管损伤是肾脏纤维化进展的重要原因，但其分子机制仍未完全阐明。我们采用miRNA芯片技术，对CsA干预的HK2细胞及亲本HK2细胞进行高通量筛选，结果提示miR181c表达差别最为显著。预实验结果发现，CsA诱导小鼠肾脏损伤，Nrf2-/-小鼠肾脏损伤及纤维化程度更严重，利用慢病毒过表达miR181c可改善CsA/Nrf2-/-小鼠肾脏损伤及纤维化程度，提示miR181c与Nrf2在肾纤维化进展过程中发挥了重要作用。那么miR181c与Nrf2之间有什么关联？为此进行了生物信息学分析，结果发现编码miR181c的启动子区存在2个Nrf2潜在作用位点。由此推测CsA干预后，miR181c很可能受Nrf2的直接转录调控，进而调控其下游靶基因导致肾小管发生纤维化。本课题将通过体内外实验证实这一理论，这将为慢性CsA性肾脏纤维化机制提供全新视角，为其治疗丰富理论基础。

结项摘要

CsA(环孢素A)诱导的肾小管损伤是肾脏纤维化进展的重要原因，但其分子机制仍未完全阐明。我们采用miRNA芯片技术，对CsA干预的HK2细胞及亲本HK2细胞进行高通量筛选，结果提示miR181c表达差别最为显著。CsA诱导小鼠肾脏损伤，Nrf2-/-小鼠肾脏损伤及纤维化程度更严重，利用慢病毒过表达miR181c可改善CsA/Nrf2-/-小鼠肾脏损伤及纤维化程度，提示miR181c与Nrf2在肾纤维化进展过程中发挥了重要作用。那么miR181c与Nrf2之间有什么关联？为此进行了生物信息学分析，结果发现编码miR181c的启动子区存在2个Nrf2潜在作用位点，我们进一步应用分子生物学方法（荧光素酶报告系统、RT-PCR、染色质免疫共沉淀）验证了CsA抑制 miR-181c 启动子活性依赖Nrf2结合位点，我们同样应用分子生物学方法证实Notch2是miR-181c的一个靶分子，miR-181c-Nrf2-Notch2信号通路通过抑制EMT方式参与了逆转肾脏纤维化过程。本课题的研究为慢性CsA性肾脏纤维化机制提供全新视角，为其治疗丰富理论基础。

项目成果

期刊论文数量（4）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
miR-181c protects CsA-induced renal damage and fibrosis through inhibiting EMT
miR-181c 通过抑制 EMT 保护 CsA 诱导的肾损伤和纤维化
  • DOI：
    10.1002/1873-3468.12872
  • 发表时间：
    2017-11-01
  • 期刊：
    FEBS LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Sun, Wenjuan;Min, Binying;Sun, Jifeng
  • 通讯作者：
    Sun, Jifeng
Raf-1磷脂酸结核结构域(Raf-1-PABD)融合蛋白的表达及其对细胞内磷脂酸的示踪作用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    细胞与分子免疫学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨峰;孙文娟;李占亭;杜德伟;张永平;孙脊峰
  • 通讯作者：
    孙脊峰
线粒体蛋白运输能力测定工具建立
  • DOI：
    10.13241/j.cnki.pmb.2017.02.011
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨峰;孙文娟;刘丽丽;杜德伟;孙脊峰
  • 通讯作者：
    孙脊峰
人肾脏相关基因Nox4过表达慢病毒载体的构建与定位检测
  • DOI：
    10.13241/j.cnki.pmb.2016.02.008
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    现代生物医学进展
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    杨峰;孙文娟;李占亭;杜德伟;孙脊峰
  • 通讯作者：
    孙脊峰

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    于永强;张稳;黄耀;孙文娟
  • 通讯作者：
    孙文娟

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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