肱骨短小症患者致病相关基因的遗传流行病学研究

A new special skeleton disease was discovered by the applicant in Nu River basin of Tibet Province. On-site research and partly laboratory work have been conducted under the support of the National Natural Science Foundation. Clinical symptom and physical signs of the patients were detailed recorded. Environment and related factors in epidemiological were also investigated. Pedigree investigation and food, drinking water, heavy metal and mycotoxins detection were also completed. 42 blood samples were collected and genomic DNA of all samples was extracted. Research shows that humerus microsomia syndrome belongs to autosomal recessive inherited disease. The purpose of this research is to isolate the virulence gene based on the methods of positional candidate cloning method. This research consists of three steps. The first step is to find and collect the big pedigree. The second step is to locate candidate virulence genes region using whole genome scan to the family members. The last step is to select the candidate genes which are related to pathological process or involving tissue expression in diseases. These genes are identified whether they are virulence genes by mutation analysis. The virulence gene or gene mutation of humerus microsomia syndrome can be identified with the completion of this project, which will deepen the understanding of the mechanism of the disease and will deepen the understanding in human normal developmental processes and in particular bone dysplasia disease through the function analysis of virulence genes and related genes.

申请者在西藏怒江流域发现了一种新的特殊骨骼发育不良疾病，在国家自然科学基金资助下，业已进行了详细的现场流行病学调查及部分实验室工作。包括对该病患者临床症状和体征的体格检查，环境及相关因素的流行病学调查，遗传家系的调查以及粮食、饮水重金属和真菌毒素的检测分析，并采集了42份血液样本，目前已全部提取了DNA。研究表明肱骨短小症属于常染色体隐性遗传病。本研究在前期研究基础上，拟采用定位候选克隆的方法来分离肱骨短小症的致病基因。研究内容有三个方面：发现和收集大家系；采用全基因组扫查方法定位致病基因候选区域；从致病基因候选区域选择与疾病病理过程相关或在疾病累及组织中表达的基因作为候选基因，通过突变分析确实是否为致病基因。该课题的完成，可确认肱骨短小症患者致病基因或突变基因，深化对该病发生机制的认识，且可通过该致病基因及相关基因的功能分析，了解在人类正常发育过程以及在特殊骨发育不良疾病发生中的作用。

摘要：本课题的研究背景为在西藏昌都地区发现了一种新的骨发育不良疾病——“肱骨短小症”。主要工作是在前期现场流行病学调查的基础上，进行致病基因的筛选和鉴定。研究内容和结论为：.1.进行了详细的现场流行病学调查，获得了“肱骨短小症”的“三间分布”数据资料。.2.采集了“肱骨短小症”患者和病区对照者的血液样本，同时在非病区（林芝）和山东省采集了对照人群的血液样本，进行了两次全基因组重测序分析。.3.对全基因组的测序结果进行了深度分析，并对相关基因进行了筛选和验证，否定了“肱骨短小症”是遗传性骨病的可能性。.4.确认本病为“大骨节病的一个新的临床亚型”，填补了160多年来对大骨节病的诊断空白，使我们对骨病的认识更加深化，增加了人类对骨病的知识积累，具有重要的流行病学意义。.5.本病虽不是特殊的遗传性骨病，但其临床表现确与“经典”大骨节病患者的临床体征有巨大差异，我们进行了“肱骨短小症”与“大骨节病”的类比研究，确认了“肱骨短小症”的特异性临床表现和病变特征。.6.新亚型的发现具有以下流行病学意义：（1）填补了大骨节病诊断的空白：大骨节病研究至今已经160多年了，但从没有人报告过这一特殊临床表现的亚型的存在；（2）对病情程度不同的理解进一步加深；（3）与大骨节病流行特征相吻合；（4）与机体生长发育阶段相吻合；（5）对病情监测及现场防治具有重要的流行病学意义；（6）为病因研究提供了线索。.7.在课题进行过程中，我们还进行了以下计划外的三项工作：（1）进行了紫外线对上皮细胞损伤的研究；（2）证实西藏大骨节病病区骨病构成复杂，多种骨病并存。新发现了三种少见的骨病患者，分别为“多发性骨疣”、“跖骨短小症”、“干骺端骨发育障碍”等骨发育障碍疾病；（3）证实青藏高原大骨节病患者的临床表现与内地患者有本质不同。

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