去铁胺通过调节LCN2通路及HIF-1α通路改善颅内出血后脑血流自动调节功能的机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81771243
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    54.0万
  • 负责人：
    杨弋
  • 依托单位：
    吉林大学
  • 学科分类：
    H0906.脑血管结构、功能异常及相关疾病
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

In our previous study, we found that cerebral autoregulation (CA) is an independent risk factor of the prognosis in spontaneous intracranial hemorrhage (ICH) patients. Previous studies reported that deferoxamine has the function to improve the prognosis of ICH patients, we hypothesize that the intermediate link may through improving the CA. Theoretically, deferoxamine can improve the function of endothelial cells and astrocyte via inhibiting lipocalin-2 (LCN2) pathway. Simultaneously, deferoxamine can protect the function of endothelial cells and relax smooth muscle cell via inducing hypoxia-inducible factor-1α (HIF-1α) pathway. These functions of deferoxamine may play a positive effect in improving CA in ICH patients. In this study, we try to verify this hypothesis in two parts. 1. Animal experiments: assess the role of deferoxamine in improving the CA function in ICH rats. Assess if deferoxamine improve CA via regulating LCN2 and HIF-1α pathways. 2. Clinical part: assess the role of deferoxamine in improving the CA in ICH patients. Assess the mechanism by analyzing the LCN2 and HIF-1α indicator in ICH patients' serum.
我们前期研究发现自发性颅内出血（ICH）患者存在脑血流自动调节功能（CA）障碍，是预后不良的独立危险因素。既往研究显示去铁胺可改善ICH患者预后，我们推测去铁胺是通过改善CA发挥治疗作用。其机制可能是通过抑制脂质运载蛋白2（LCN2）通路改善内皮细胞和星型胶质细胞功能，同时诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路改善内皮细胞和平滑肌细胞功能，进而实现对CA的改善。本研究结合动物实验和临床研究对该假设进行验证。①动物实验：借助ICH大鼠模型明确去铁胺对CA的作用，并探讨其是否通过调节LCN2和HIF-1α通路发挥该作用。②临床研究：明确去铁胺对ICH患者CA的影响，并探讨各组患者血清中LCN2和HIF-1α通路相关指标与CA的关系。本研究结果将为ICH治疗提供新的理论基础。

结项摘要

自发性颅内出血（ICH）患者存在脑血流自动调节功能（CA）障碍，是预后不良的独立危险因素，而去铁胺可改善ICH患者预后。本研究结合动物实验与临床研究，明确了去铁胺通过抑制脂质运载蛋白2（LCN2）通路和诱导缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）通路来改善ICH后CA的假说。主要结果如下：①通过测量不同组别ICH大鼠的CA功能，并与行为学评分综合分析，明确了去铁胺能够改善ICH大鼠的CA功能，进而改善预后。②通过检测各组别脑组织中LCN2及相关指标的表达水平，结合侧脑室注射重组LCN2蛋白后的结果，证明了去铁胺能通过抑制LCN2信号通路，改善ICH大鼠内皮细胞功能，进而实现对CA的改善作用。③通过检测各组别大鼠脑组织中HIF-1α及相关指标的表达水平，结合腹腔注射HIF-1α抑制剂px478后的结果，证明了去铁胺能通过诱导HIF-1α信号通路，改善ICH大鼠内皮细胞功能，进而实现对CA的改善作用。④通过对ICH患者CA的检测和预后的评估，明确了去铁胺能显著改善ICH患者CA，并且CA的改善与患者预后显著相关。⑤通过检测各组ICH患者血清中LCN2和HIF-1α通路相关指标的水平，并与CA水平综合分析，明确了去铁胺改善ICH患者CA的机制与LCN2及HIF-1α信号通路存在直接关系。目前本项目资助成果已发表SCI收录文章10篇，均为第一标注。阐明了去铁胺改善ICH后CA受损的机制，为ICH治疗提供了新的理论基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（1）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
GAS6/Axl Signaling Modulates Blood-Brain Barrier Function Following Intravenous Thrombolysis in Acute Ischemic Stroke.
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  • DOI：
    10.3389/fimmu.2021.742359
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    Frontiers in immunology
  • 影响因子：
    7.3
  • 作者：
    Guo ZN;Liu J;Chang J;Zhang P;Jin H;Sun X;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y
Biological Functions and Regulatory Mechanisms of Hypoxia-Inducible Factor-1a in Ischemic Stroke
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  • DOI：
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  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
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  • 作者：
    何岍妍;马寅仲;柳捷;张殿辉;任佳欣;赵若宇;畅君雷;郭珍妮;杨弋
  • 通讯作者：
    杨弋
Effect of Hyperhomocysteinemia on Clinical Outcome and Hemorrhagic Transformation After Thrombolysis in Ischemic Stroke Patients
高同型半胱氨酸血症对缺血性脑卒中患者临床结局及溶栓后出血转化的影响
  • DOI：
    10.3389/fneur.2019.00592
  • 发表时间：
    2019-06-04
  • 期刊：
    FRONTIERS IN NEUROLOGY
  • 影响因子：
    3.4
  • 作者：
    Luo, Yun;Jin, Hang;Yang, Yi
  • 通讯作者：
    Yang, Yi
Crosstalk Between Autophagy and Ferroptosis and Its Putative Role in Ischemic Stroke.
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  • DOI：
    10.3389/fncel.2020.577403
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Frontiers in cellular neuroscience
  • 影响因子：
    5.3
  • 作者：
    Liu J;Guo ZN;Yan XL;Huang S;Ren JX;Luo Y;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y
Impaired dynamic cerebral autoregulation is associated with the severity of neuroimaging features of cerebral small vessel disease.
动态脑自动调节受损与脑小血管疾病神经影像特征的严重程度相关
  • DOI：
    10.1111/cns.13778
  • 发表时间：
    2022-03
  • 期刊：
    CNS neuroscience & therapeutics
  • 影响因子：
    5.5
  • 作者：
    Liu Z;Ma H;Guo ZN;Wang L;Qu Y;Fan L;Liu X;Liu J;Zhu Y;Yang Y
  • 通讯作者：
    Yang Y

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  • 通讯作者：
    杨弋

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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