ACE2 对糖尿病心肌病心功能及心肌纤维化影响的研究

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81170207
项目类别：
面上项目
资助金额：
50.0万
负责人：
董波
依托单位：
山东大学
学科分类：
H0207.心肌炎和心肌病
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
苑海涛；周小明；于庆涛；张月辉；徐慧；边红军；刘伟；刘其伟；
关键词：
ACE2 基因 DCM 血管紧张素II

项目摘要

糖尿病心肌病（DCM）的发病率及病死率高，治疗无有效的办法。研究已证实肾素血管紧张素系统（RAS）的新成员血管紧张素转化酶2（ACE2）与糖尿病及其并发症的发生密切相关，并发现糖尿病ACE2表达减少，而ACE表达增多，致使AngII增多及Ang- (1-7)减少，从而参与了DCM的病理过程，但目前尚无有关ACE2基因治疗DCM的报道。本研究构建ACE2的腺相关病毒载体，建立DCM大鼠模型，探讨ACE2基因过表达对DCM的治疗作用。将DCM大鼠随机分为三组：ACE2干预组、EGFP空载体组及DCM对照组，应用心导管、超声心动图及免疫组化等技术，检测ACE2过表达对DCM的心功能、病理学及心肌胶原纤维表达的影响；体外实验探讨ACE2 转染对高糖刺激下的心肌细胞及成纤维细胞分泌I型及III型胶原纤维的影响，目的在于探讨ACE2基因转染对DCM心功能及心肌纤维化的作用，为DCM的治疗提供新思路。

结项摘要

血管紧张素转化酶2（ACE2）过表达与糖尿病心肌病（DCM）左室重构及心功能的影响。.研究假说：研究发现高糖血症可以激活肾素血管紧张素系统（RAS），并能促进心肌细胞外基质的产生，并与心肌重构及心功能有关。故我们提出假说：ACE2基因过表达能够改善糖尿病心肌病（DCM）的左室重构及心功能。方法：本实验分为两部分。第一部分是体内动物实验，第二部分是细胞实验。首先90 只Wistar 大鼠随机分为80只治疗组及10只对照组，80只治疗组大鼠通过静脉注射链脲霉素建立糖尿病心肌病（DCM）大鼠模型，随机分为ACE2组、EGFP组及对照组。ACE2基因治疗一个月。观察ACE2基因对DCM的左室容积、收缩及舒张功能、心肌纤维化的影响，同时检测ACE2、ACE、 Ang-(1-7)及基质金属蛋白酶MMP-2的功能，并探讨其分子机制。本课题的细胞实验探讨了高血糖对心肌成纤维细胞及心肌细胞产生血管紧张素II（AngⅡ）的影响。结果：结果发现ACE2基因治疗组能够明显改善心功能、抑制了心肌纤维化，抑制胶原纤维1及3型的表达，抑制了TGF-β蛋白的表达，改善了左室重构。经过4周的基因治疗，ACE2基因治疗增加了MMP-2的功能及左室射血分数，减少了左室容积，心肌纤维化，降低了ACE, Ang-II的水平。体外的实验结果发现：成纤维细胞与ACE2基因转染的心肌细胞或者其培养液共同培养后，胶原纤维I型及III型的水平明显降低。提示在糖尿病心肌病的发生中，心脏成纤维细胞与心肌细胞存在交互反应，可以调节心脏成纤维细胞的胶原纤维I型及III型的产生。结论：ACE2基因治疗抑制了心肌纤维化、改善了左室重构及改善了心功能。ACE2基因治疗抑制了成纤维细胞的胶原产生，机制与ACE2调节心脏成纤维细胞与心肌细胞的交互反应及增加MMP-2的产生有关。总之，ACE2基因在DCM的治疗中起着重要作用。