基于肠组织缺氧与神经酰胺的肝代谢毒性探讨辛开苦降法降糖调脂作用的局部机制

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81904158
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    巩静
  • 依托单位：
    华中科技大学
  • 学科分类：
    H3108.中医内科学
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

Representative prescription of Xinkai-kujiang method, Banxia Xiexin decoction, is famous for its unique compatibility and remarkable curative effect in the treatment of type 2 diabetes, but its compatibility and mechanism are not completely clear. Recent studies have shown that hypoxia arises in the intestine exposed to high-fat diet, and that intestinal ceramide production increases through the HIF2α/Neu3/ceramide signaling pathway, leading to metabolic inflammation and insulin resistance in liver. Berberine, a bitter monomer, is recognized to be hypoglycemic and lipid-lowering, and its effect mechanism was related to HIFα and ceramide. On the basis of our previous studies, this project proposes that regulating the intestinal HIF2α/Neu3/ceramide pathway to reduce the production of lipotoxic ceramide and improve the liver metabolism might be the hypoglycemic and lipid-lowering mechanism of Banxia Xiexin decoction; besides, the combination of Xinkai-kujiang-ganhuan method is superior to those by disassembly. To testify this hypothesis, the techniques of lipidomics, serum pharmacology and siRNA interference will be employed. Then, the hypoglycemic and lipid-lowering effects of combination and disassembly of Xinkai-kujiang-ganhuan method will be compared, their regulatory effects on intestinal hypoxia and ceramide production will be explored, and the intestinal mechanism of Banxia Xiexin decoction in the treatment of type 2 diabetes mellitus will be elucidated.
辛开苦降法代表方半夏泻心汤治疗2型糖尿病以其配伍独特、疗效显著而闻名，但其配伍优势及作用机制尚不完全清楚。近来研究表明，高脂饮食下肠组织缺氧，并通过HIF2α/Neu3/ceramide信号通路导致肠源性神经酰胺产生增加，促发代谢性炎症和肝胰岛素抵抗。苦味药单体小檗碱被公认可降糖调脂，且作用机制可能与HIFα、神经酰胺等有关。本项目在前期研究基础上，提出“调控肠道HIF2α/Neu3/ceramide通路、降低脂毒性神经酰胺产生、改善肝脏代谢，可能是半夏泻心汤降糖调脂作用的局部机制；辛开苦降甘缓法配伍，可能作用环节有别，但协同整合全方更优”的假说。通过高糖高脂饮食诱导小鼠2型糖尿病模型，结合离体实验，运用脂质组学、血清药理学、siRNA干扰等技术，比较辛开苦降甘缓三法拆方与合方改善糖脂代谢紊乱的效应，探讨其对肠组织缺氧与神经酰胺产生的调节作用，阐明半夏泻心汤治疗2型糖尿病的肠道机制。

结项摘要

辛开苦降法代表方半夏泻心汤改善2型糖尿病（T2DM）、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和肥胖等代谢性疾病疗效显著，然而半夏泻心汤改善糖脂代谢紊乱的机制尚不完全清楚。近来研究表明缺氧诱导脂毒性神经酰胺产生，影响机体糖脂代谢，是胰岛素抵抗的重要发病机制。本课题探究了T2DM发生发展过程中，缺氧、神经酰胺代谢、胰岛素抵抗之间的联系，并致力于阐明辛开苦降法代表方半夏泻心汤拆方和合方对糖脂代谢的影响及其潜在的分子机制。在高脂饮食诱导小鼠糖脂紊乱进程中，肝脏HIF-2α累积导致肝脏缺氧和神经酰胺含量增加，诱导胰岛素抵抗发生。辛开苦降法代表方半夏泻心汤改善肝脏胰岛素抵抗及脂质沉积的效果优于辛开、苦降、甘缓药性拆方。肝脏转录组学及免疫印迹数据显示，半夏泻心汤抑制高脂饮食诱导的小鼠肝脏CIDEc的表达，改善肝脏胰岛素抵抗和脂肪变性。经液相色谱鉴定半夏泻心汤的单体成分，结合分子对接显示HIF-2α与小檗碱较高的亲和力，本研究继续评估了小檗碱在HIF-2α-神经酰胺-胰岛素抵抗发病环节中的药理学作用。动物模型脂质组学结果显示小檗碱降低缺氧诱导的神经酰胺产生，并通过PP2A-AKT-GSK3β信号通路缓解了神经酰胺诱导的胰岛素抵抗。这些研究结果为阐明神经酰胺在肝脏缺氧和胰岛素抵抗中的作用提供了及时必要的证据，同时为半夏泻心汤及其有效成分小檗碱改善T2DM和NAFLD提供了扎实的药理学基础。

项目成果

期刊论文数量（5）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Ban-xia-xie-xin-tang ameliorates hepatic steatosis by regulating Cidea and Cidec expression in HFD-fed mice
半夏泻心汤通过调节 HFD 喂养小鼠 Cidea 和 Cidec 表达改善肝脏脂肪变性
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2022.154351
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Phytomedicine
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Qing-song Xia;Yang Gao;Wu Wen-bin;Fan Wu;Hui Dong;Li-jun Xu;Ke Fang;Mei-lin Hu;Fen Yuan;Fu-er Lu;Jing Gong
  • 通讯作者：
    Jing Gong
New role for ceramide in hypoxia and insulin resistance
神经酰胺在缺氧和胰岛素抵抗中的新作用
  • DOI：
    10.3748/wjg.v26.i18.2177
  • 发表时间：
    2020-05
  • 期刊：
    World Journal of Gastroenterology
  • 影响因子：
    4.3
  • 作者：
    Qing-Song Xia;Fuer Lu;Fan Wu;Zhaoyi Huang;Hui Dong;Lijun Xu;Jing Gong
  • 通讯作者：
    Jing Gong
Diosgenin protects against podocyte injury in early phase of diabetic nephropathy through regulating SIRT6
薯蓣皂苷元通过调节SIRT6保护糖尿病肾病早期足细胞损伤
  • DOI：
    10.1016/j.phymed.2022.154276
  • 发表时间：
    2022-09-01
  • 期刊：
    PHYTOMEDICINE
  • 影响因子：
    7.9
  • 作者：
    Wang, Zhi;Wu, Qiao;Dong, Hui
  • 通讯作者：
    Dong, Hui
Berberine reduces hepatic ceramide levels to improve insulin resistance in HFD-fed mice by inhibiting HIF-2α
小檗碱通过抑制 HIF-2α 降低肝神经酰胺水平，改善 HFD 喂养小鼠的胰岛素抵抗
  • DOI：
    10.1016/j.biopha.2022.112955
  • 发表时间：
    2022-04-13
  • 期刊：
    BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY
  • 影响因子：
    7.5
  • 作者：
    Xia，Qing-Song;Wu，Fan;Gong，Jing
  • 通讯作者：
    Gong，Jing
The role of lacteal integrity and junction transformation in obesity: A promising therapeutic target?
乳汁完整性和连接转化在肥胖中的作用：一个有前途的治疗目标？
  • DOI：
    10.3389/fendo.2022.1007856
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY
  • 影响因子：
    5.2
  • 作者：
    Xia, Qingsong;Dong, Hui;Guo, Yujin;Fang, Ke;Hu, Meilin;Xu, Lijun;Lu, Fuer;Gong, Jing
  • 通讯作者：
    Gong, Jing

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其他文献

肠道免疫系统与糖尿病关系的研究进展
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  • 作者：
    王定坤;巩静;黄文雅;陆付耳
  • 通讯作者：
    陆付耳

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
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