孕期脂多糖暴露对子代大鼠肾脏多巴胺D1受体介导的尿钠排泄的影响及机制研究

Adverse environment in early life can modulate adult phenotype, including hypertension. Our study showed maternal lipopolysaccharide (LPS) exposure results in increased blood pressure and decreased natriuresis in offspring, but the exact mechanisms are not clear. Renal dopamine D1 receptor is now recognized to serve an important role in the regulation of blood pressure and sodium balance. Our preliminary result suggested that there are decreased protein expression and increased phosphorylation of renal D1R in LPS-treated offspring.We presumed that the decreased natriuresis is linked to dysfuncton of renal D1R. In addition, the hyper-phosphorylation of D1R is mainly caused by increased GRK4 activity, which can be rugulated by oxidative stress. We also found that there is increased ROS in LPS-treated offspring. We further presumed that prenatal LPS exposure results in elevated oxidative stress, via increased GRK4 activity, impairs renal D1R function, and leads to hypertension ultimately. Our study will discuss and confirm that dysfunction of renal D1R could be programmed by adverse environment in utero, and provide strong evidence for fetal programming of hypertension, and provide a new idea on prevention and cure for hypertension.

生命早期宫内不良因素刺激可改变子代成年表型，如高血压。我们发现孕期脂多糖（LPS）暴露引起子代血压升高及24小时尿钠排泄降低，但机制不清。近年研究表明肾脏多巴胺D1R受体是尿钠排泄及血压调控的重要因素。我们初步发现孕期LPS暴露子代肾脏D1R表达降低及磷酸化水平升高。因此，我们推测孕期LPS暴露子代大鼠尿钠排泄功能降低与肾脏D1R功能受损有关。另外，肾脏D1R磷酸化主要由于GRK4活性升高导致，而氧化应激是GRK4活性升高重要原因。我们前期发现，孕期LPS干预子代体内氧化与抗氧化能力失衡。因此，我们进一步假设，孕期LPS暴露可通过氧化应激引起肾脏GRK4活性升高，并导致D1R过度磷酸化及其介导的尿钠排泄功能受损，血压升高。该项目拟研究并证实高血压状态下肾脏D1R介导的尿钠排泄功能受损可能源于生命早期宫内不良因素刺激所致，并为高血压的"胚胎源性学说"提供有力证据，为高血压的防治提供新启示。

高血压是心血管疾病重要危险因素，其发病机制复杂。近年来，大量研究表明，孕期不良因素也是高血压发生发展的重要原因之一，并逐渐形成了“人类健康与疾病的发育起源”学说。母体感染与炎症是孕期常见的并发症之一。宫内感染已被认为是胎儿不良因素的总要来源，LPS是格兰阴性菌胞壁的重要成分，并且存在于人体消化道。通过腹腔注射LPS可以较好地模拟孕期感染模型。母体LPS暴露后可以导致机体、胎盘、羊水、胎儿等长生炎症因子，IL-1，IL-6和TNF-α等，并影响胎盘发育。既往研究显示，孕期LPS暴露可引起子代高血压升高。肾脏可以产生多巴胺，并已被认为是高血压发生发展及血压调控的重要因素。在机体钠盐负荷增加时，肾脏多巴胺可以通过D1类受体发挥显著的促尿钠排泄作用，并保持血压稳定。在高血压患者、盐敏感性高血压及遗传性高血压动物模型常伴有多巴胺功能异常。之前的研究表明，肾脏D1R功能紊乱主要由其磷酸化水平升高导致，而后者则由肾脏GRK2、GRK4表达及其活性升高引起。我们研究表明，氧化应激可以导致肾脏GRK2、GRK4表达及活性显著升高。通过抗氧化应激TEMPOL干预，可以降低体内氧化应激水平，恢复D1R磷酸化和表达水平，以及血压。孕期脂多糖暴露可以通过ROS途径导致子代大鼠肾脏GRK2、GRK4表达升高，进一步导致D1R过度磷酸化及其介导的尿钠排泄功能障碍，最终导致血压升高。另外大量研究发现孕期LPS暴露引起子代大鼠肾脏血管紧张素受体1型及2型比例(AT1R/AT2R)失衡，并通过激活核转录因子-κB(NF-κB)以及降低胸主动脉缝隙连接蛋白37表达引起子代大鼠血管功能障碍及血压升高，但是对血管功能并无研究。我们研究也发现孕期脂多糖暴露可以通过氧化应激途径引起子代大鼠肾脏GRK4-D1R轴功能紊乱，以及肠系膜动脉NO-cGMP信号通路受损，并最终导致血压升高；通过减少孕期炎症以及氧化应激水平可能是治疗胎儿程控性高血压的靶点。

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