缺血性急性肾损伤肾脏和肾外器官损伤的机制：肾脏-中枢-外周器官肾素-血管紧张素系统轴活化的作用

Acute kidney injury (AKI) is common, increasing in incidence, and associated with excess morbidity and mortality in the critically ill patient. Much of this mortality risk is thought to stem from renal and extrarenal organ effects of AKI. However, the mechanism underlying the injury of renal and extrarenal organ in AKI remains further investigation. Activation of intrarenal renin-angiotensin system (RAS) is critical in the progression of chronic kidney injury. Our recent study found that the renal and cerebral RAS interact via changes in renal afferent and efferent sympathetic nerve activity to promote salt-induced renal fibrosis, suggesting that peripheral and brain RAS interaction might contribute to target organ injury. Our recent experiment demonstrates that RAS of renal, brain and other peripheral organ are activated in animal model of ischemic AKI. Therefore, we hypothesized that renal-cerebral-peripheral organ RAS axis is interlinked by a sympathetic reflex that is activated in setting of ischemic AKI. This pathophysiological feedback circle contributes to target organ injury. In this study, we will use a mouse model of ischemic AKI to investigate: 1) renal, brain and peripheral organ RAS activation and organ injury; 2) the interactions among renal, brain and peripheral organ RAS and their roles on renal and extrarenal organ injury in AKI; 3) the mechanisms underlying reno-cerebral-peripheral organ RAS interaction. The data derived from the study may provide new information for understanding the mechanisms of the progression of ischemic AKI and the novel therapeutic targets for ischemic AKI.

肾脏和肾外器官损伤的严重程度是影响急性肾损伤（AKI）死亡和预后的主要危险因素。但AKI致肾和肾外器官损伤的机制仍不清楚。我们的前期研究发现肾-脑肾素血管紧张素系统（RAS）轴活化通过交感神经传入和传出支形成病理正反馈环，促进盐敏感的肾脏损伤。我们的最新实验发现，缺血性AKI肾脏、中枢和外周器官RAS活化。故本项目假设：AKI时，肾脏-中枢-外周器官通过交感神经传入和传出支的相互作用活化肾脏-中枢-外周器官RAS轴，这种病理正反馈环通过促进氧化还原反应，导致肾脏和肾外器官损伤。为证实这一假说，项目拟通过缺血性AKI动物模型，研究肾脏和肾外器官局部RAS活化及器官损伤情况；研究肾-中枢-外周器官RAS相互作用，以及这种相互作用对AKI肾脏和肾外器官损伤的影响；研究肾-中枢-外周器官RAS相互作用的机制。证实这一新假说将为缺血性AKI肾脏及肾外器官损伤机制提供新理论，为防治AKI提供新策略。

肾脏和肾外器官损伤的严重程度是影响急性肾损伤（AKI）死亡和预后的主要危险因素。但AKI致肾脏和肾外器官损伤的机制仍不清楚。我们的前期研究发现缺血性AKI肾脏和中枢RAS活化，项目旨在揭示肾-中枢-外周器官肾素血管紧张素（RAS）轴在AKI进展中的作用和机制。. 项目取得主要进展：1.通过缺血再灌注动物模型（缺血性AKI动物模型），发现：AKI时，肾-中枢RAS轴通过交感反射弧参与缺血性AKI肾损伤和脑部炎症发生发展。相关论文发表于Antioxidant Redox Sign。2.通过建立AKI无进展和进展（发展为慢性肾脏病）两种动物模型，发现：AKI急性损伤期后，肾内RAS的持续过度活化参与AKI向慢性肾脏病（CKD）的进展，尿液RAS组分—AGT的改变及持续时间可预测缺血性AKI进展为CKD的风险。相关论文发表以通讯作者在Clin Sci、Antioxidant Redox Sign等SCI杂志发表论著共4篇。杂志同期配发述评称“uAGT是一个有希望的预测AKI进展的新生物标志物”。3.利用缺血性AKI动物模型，创建了无创，能够重复、定量检测肾脏血流灌注量的超声微泡技术。发现：缺血再灌注早期（AKI 1天内）肾灌注量的改变及持续时间可预测缺血性AKI进展为CKD的风险。相关论文发表于Antioxidant Redox Sign。4.利用CKD模型（5/6肾脏切除动物模型），发现CKD时增加盐的摄入通过交感反射弧活化中枢-外周组织RAS轴，促进组织胰岛素抵抗。首次揭示了器官间对话在CKD胰岛素抵抗中的作用。相关研究在EBioMedicine以及Clin Sci等SCI期刊发表论著2篇。. 研究成果首次揭示AKI时中枢和外周器官之间对话的机制，并阐明中枢-外周器官对话在AKI进展中的作用；为缺血性AKI肾脏及肾外器官损伤机制提供新理论；为防治和预测AKI与其他缺血损伤性疾病进展提供可能的新策略。

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