口腔鳞癌易感区域5p15.33的精细作图及其机制研究

Oral squamous cell carcinoma (OSCC) is the most common malignancy in head and neck cancer，and it is harmful to human health. Genome wide association study (GWAS) is an important method to study the association between genetic variation and disease. The latest GWAS study shows that 5p15.33 in the European and American population is a susceptibility region of OSCC. We used 1000 Genomes database and HaploView4.2 software to analyze the linkage disequilibrium block, and found that linkage disequilibrium block distribution in European and American population were highly similar to Chinese population in this region. So 5p15.33 are likely to be a susceptibility region of OSCC in Chinese population. The results of eQTL analysis on rs10462706 in this region showed that this region play an important role in biological function. We plan to use a two-stage case-control study design and conduct a fine-mapping study by targeted capture sequencing to reveal the causal single nucleotide polymorphisms. Further study of biological mechanism and function will be conducted. The results of the study are expected to complete the genetic susceptibility map of OSCC in Chinese, and to provide scientific basis for personalised medicine.

口腔鳞癌是头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤，严重危害人类健康。全基因组关联研究（GWAS）是研究遗传和疾病关联的重要手段，国际最新的GWAS研究结果显示欧美人群中5p15.33是口腔鳞癌易感区域。申请人利用1000 Genomes数据库和HaploView4.2软件对该区域进行连锁不平衡区域分析，发现在欧美人群和中国人群中该区域连锁不平衡的分布高度相似，因此5p15.33区域很可能是中国人群口腔鳞癌易感区域；同时对该区域易感位点rs10462706的eQTL分析结果提示该区域可能发挥重要的分子生物学作用。本研究拟在前期工作基础上，采用两阶段大样本量的病例对照研究设计，运用目标区域捕获测序技术对5p15.33区域进行精细绘图研究，探究口腔鳞癌的致病位点，通过分子生物学方法探究该区域遗传变异的生物学机制。研究结果有望完善中国人群口腔鳞癌遗传易感性图谱，为口腔鳞癌患者的的个体化医疗提供科学基础。

口腔癌是头颈部肿瘤的重要组成部分，口腔癌的流行病学研究结果表明，遗传因素也是影响口腔癌发生的重要危险因素之一。首篇口腔、口咽癌GWAS发现5p15.33是一个易感区域，该区域作为一个多肿瘤、跨种族的的遗传易感区域。基于此，该区域的遗传易感性在口腔癌的发生发展中值得进一步研究。.我们发现4个与口腔癌发生相关的易感位点，采用相加模型，logisitic回归分析调整年龄、吸烟和饮酒，rs2242652（OR = 1.28, 95%CI = 1.06-1.55, P = 0.001）、rs2853677（OR = 1.20, 95%CI = 1.02-1.40, P = 0.024）、rs2853669（OR = 1.18, 95%CI = 1.01-1.38, P = 0.035）及rs402710（OR = 0.83, 95%CI = 0.70-0.99, P = 0.039）eQTL分析结果发现rs402710可以显著影响TERT的基因表达（P = 4.00×10-11），结合公共数据库的功能评分，提示该位点具有潜在的生物学功能。双荧光素梅报告基因实验结果发现rs402710的等位基因可以影响启动子活性（P <0.01）。TCGA数据库的基因表达数据的差异表达分析结果发现，与癌旁组织相比，口腔癌组织中TERT的表达显著增高（P = 4.40 ×10-13 ）。口腔癌和癌旁的免疫组化结果显示，TERT在癌组织中表达，阳性率为70%，癌旁组织的阳性率仅为10%。此外，体外细胞实验结果显示，TERT可以显著影响口腔癌细胞的增殖、迁移和侵袭，提示该基因在口腔癌的发生发展中发挥着致癌基因的作用。.本研究评价了染色体5p15.33区域在中国人群中的遗传易感性，发现了4个与口腔癌发生相关的遗传变异。系统的功能注释及生物信息及细胞生物学实验证实TERT与口腔癌的发生发展相关。本研究为寻找口腔癌的治疗靶点提供了依据，为口腔癌的个体化预防和精准治疗提供科学支撑。

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