染色质重塑因子Snf5在肝干细胞谱系重编程中的作用及机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    31771511
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    59.0万
  • 负责人：
    于兵
  • 依托单位：
    中国人民解放军第二军医大学
  • 学科分类：
    C0703.细胞增殖及细胞周期
  • 结题年份：
    2021
  • 批准年份：
    2017
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2018-01-01 至2021-12-31

项目摘要

The stem/progenitor cells and mature functional cells achieved by lineage reprogramming can be directly used in clinic. But the deficiency in quantity and quality of lineage reprogramming cells limit its application in the field of biology and medicine. In previous study, we found that the chromatin remodeling factor Snf5 could significantly improve the hepatic stem cells reprogramming efficiency. However, whether Snf5 can enhance the functions of induced hepatic stem cells by lineage reprogramming and its mechanism are needed to be further investigated. The elucidation of the mechanism of lineage reprogramming could promote the development and improvement of lineage reprogramming. Hence, this study intends to further investigate the effections and mechanism of Snf5 in the process of hepatic stem cell lineage reprogramming. The epigenetic change rules of chromatin structure, DNA methylation and histone modification in the process of hepaic stem cell reprogramming will be clarified. The Elucidation of the mechanism of lineage reprogramming will be conductive to establish a new strategy by epigenetic modification of chromatin to improve the efficiency of reprogramming and the enhancement of cell function in the hepatic stem cell lineage reprogramming.
谱系重编程获得的干/祖细胞或成熟细胞可直接应用于临床，但目前谱系重编程获得的细胞在数量上的不足以及在功能上的不完善限制了其在生物医药领域的广泛应用。我们在肝干细胞谱系重编程的研究中发现染色质重塑因子Snf5具有显著提高肝干细胞谱系重编程效率的作用，但Snf5能否增强谱系重编程获得的肝干细胞的功能及其发挥作用的机制仍需进一步的研究。由于对谱系重编程机制的阐明能够促进谱系重编程技术的完善和发展，因此，本研究拟通过对Snf5在肝干细胞谱系重编程过程中的作用及机制的研究，阐明肝干细胞谱系重编程过程中染色质结构变化、DNA甲基化及组蛋白修饰等表观遗传的变化规律，有助于形成基于染色质重塑等表观遗传修饰的方法促进肝干细胞谱系重编程的效率及增强细胞功能的谱系重编程新策略。

结项摘要

通过谱系重编程的方法已经获得了具有自我更新能力和双向分化功能的诱导型肝干细胞(iHepSCs)。但谱系重编程的转化效率较低，且iHepSCs的自我更新机制并不明确。为了提高谱系重编程的效率以及明晰iHepSCs自我更新的机制，本项目开展了染色质重塑因子Snf5在肝干细胞谱系重编程中的作用、表观遗传修饰在维持iHepSCs自我更新中的作用与机制，以及建立通过iHepSCs获取大量的成熟肝细胞方法的研究。.染色质重塑因Snf5可提高Hnf1b和Foxa3诱导小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）向iHepSCs转分化的效率。与Hnf1b和Foxa3两因子诱导获得的iHepSCs相比，通过三因子诱导获得的iHepSCs在形态、标志物，以及双向分化潜能上无明显差异。这些结果表明Snf5可提高谱系重编程的转化效率。.通过DNA甲基化的表观遗传修饰分析发现在iHepSCs中DNA的甲基化水平显著低于MEFs。iHepSCs中DNA的去甲基化主要是由去甲基化酶Tet1介导。Tet1主要通过使Myc基因启动子区域CBS-1和Site A区域CpG胞嘧啶去甲基化，从而增强Myc的表达。与此同时，Tet1对Myc的调控亦受到CTCF1的协同调控。DNA甲基化在iHepSCs自我更新维持中的作用提示通过调控DNA的甲基化状态可能会提高细胞谱系重编程的效率。.由于iHepSCs具有自我更新与双向分化的潜能，首先将诱导型肝干细胞在体外大量扩增，再在化学成分明确的肝向诱导分化体系中高效分化为具有功能的成熟肝细胞样细胞，从而建立了二步法获取肝细胞的方法，该方法不再依赖于供体肝脏，从而有可能解决供体肝脏不足的难题。.此外，在本项目的资助下还开展了青藤碱抗肿瘤作用及机制的研究，结果发现青藤碱通过抑制CDK1的表达与活性阻滞G2/M转变抑制卵巢癌细胞的增殖，而在乳腺癌细胞中，青藤碱通过上调NR3C1的表达发挥抗乳腺癌的作用。这些研究结果为青藤碱在抗肿瘤中的应用提供了实验基础，也为卵巢癌和乳腺癌的治疗提供了潜在的靶点。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（2）
专利数量（2）
Fu-Fang-Jin-Qian-Cao herbal granules protect against the calcium oxalate-induced renal EMT by inhibiting the TGF-β/smad pathway.
复方金前草中药颗粒通过抑制 TGF-β/smad 途径来防止草酸钙诱导的肾 EMT。
  • DOI：
    10.1080/13880209.2020.1844241
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    Pharmaceutical Biology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Liu Wen-Rui;Lu Hong-Tao;Zhao Ting-Ting;Ding Jia-Rong;Si Ya-Chen;Chen Wei;Hou Jie-Bin;Gao Song-Yan;Dong Xin;Yu Bing;Guo Zhi-Yong;Lu Jian-Rao
  • 通讯作者：
    Lu Jian-Rao
腺病毒介导的Hes1基因抑制肝细胞癌细胞的增殖与迁移
  • DOI：
    10.3971/j.issn.1000-8578.2020.19.0756
  • 发表时间：
    2020
  • 期刊：
    肿瘤防治研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于兵;尹刚;胡以平
  • 通讯作者：
    胡以平
Liver-enriched activator protein 1 as an isoform of CCAAT/enhancer-binding protein beta suppresses stem cell features of hepatocellular carcinoma
富含肝脏的激活蛋白 1 作为 CCAAT/增强子结合蛋白 β 的亚型抑制肝细胞癌的干细胞特征
  • DOI：
    10.2147/cmar.s160172
  • 发表时间：
    2018
  • 期刊：
    Cancer Management and Research
  • 影响因子：
    3.3
  • 作者：
    Yang LH;Wang Y;Qiao S;Wang MJ;Chen F;Zi XY;Li JX;Zhang HB;Yu B;Hu YP
  • 通讯作者：
    Hu YP
Sinomenine Inhibits the Growth of Ovarian Cancer Cells Through the Suppression of Mitosis by Down-Regulating the Expression and the Activity of CDK1.
青藤碱通过下调 CDK1 的表达和活性来抑制有丝分裂，从而抑制卵巢癌细胞的生长。
  • DOI：
    10.2147/ott.s284261
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    OncoTargets and Therapy
  • 影响因子：
    4
  • 作者：
    Qu X;Yu B;Zhu M;Li X;Ma L;Liu C;Zhang Y;Cheng Z
  • 通讯作者：
    Cheng Z
谷胱甘肽在干细胞“干性”及调控中的重要作用
  • DOI：
    10.12307/2022.154
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
    中国组织工程研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    黄晨玮;费彦亢;朱梦梅;李鹏昊;于 兵
  • 通讯作者：
    于 兵

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其他文献

小鼠肝脏中细胞角蛋白19阳性细胞的肝向分化特性
  • DOI：
    10.16781/j.0258-879x.2017.05.0536
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    第二军医大学学报
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    陆炼;陈费;于兵;赵健;胡以平
  • 通讯作者：
    胡以平
应用神经突方向分散度和密度成像技术研究rs747302基因单核苷酸多态性对青春期儿童脑白质微结构的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李霄扬;黄明珠;张旭;于兵
  • 通讯作者：
    于兵
LIPO技术对肝脏磁共振弥散加权成像图像质量的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    磁共振成像
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    于兵;史凯宁;尚靳;郭启勇
  • 通讯作者：
    郭启勇
LIPO技术对肝脏磁共振弥散加权成像图像质量的影响
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    磁共振成像
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘莹;石喻;于兵;史凯宁;尚靳;郭启勇
  • 通讯作者：
    郭启勇
采用MR弹性成像评价正常胰腺及鉴别胰腺占位性病变的价值
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华放射学杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    石喻;刘艳清;刘莹;纪若云;于兵;郭启勇
  • 通讯作者：
    郭启勇

其他文献

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于兵的其他基金

青藤碱抑制乳腺癌干细胞干性的作用及机制的研究
  • 批准号：
  • 批准年份：
    2021
  • 资助金额：
    55 万元
  • 项目类别：
    面上项目
人成纤维细胞转分化为肝干细胞的研究
  • 批准号：
    31401166
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    2014
  • 资助金额：
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  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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