TADA2B调控肝癌细胞p53蛋白功能的作用机制及其三维结构稳定性研究

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AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81902480
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    21.0万
  • 负责人：
    王文辉
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H1805.肿瘤表观遗传
  • 结题年份：
    2022
  • 批准年份：
    2019
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2020-01-01 至2022-12-31

项目摘要

The majority of hepatocellular carcinoma (HCC) patients harbor no mutation or alteration in copy number of p53 gene but protein dysfunction. p53 function requires acetylation at C-terminal domain (CTD) and histones of target genes, but the underlying complicated mechanism and its relationship with HCC progression remains unclear. Previous study by the applicant shows that STRAP expression is elevated in HCC cells and STRAP downregulates TADA2B gene expression. TADA2B level is decreased in HCC tissues from TCGA database, associated with poor outcome. TADA2B plays an important role in acetylation and expression of p53 target gene. Together, it indicates TADA2B may regulate acetylation at p53 CTD and histones of target genes to promote HCC. To validate the regulation by TADA2B on p53 function and effect of decreased TADA2B on p53 function in HCC, this project will investigate HCC cell line, TADA2B WT/KO/Tg mouse liver cancer models and clinical HCC liver tissues to explore the effect of TADA2B on hepatocarcinogenesis and p53 function, to reveal the molecular mechanism regulating p53 function as well as p53 dysfunction in HCC and to further analyze TADA2B three-dimensional structure and clarify the influence of tumor-microenvironment pH conditions on its stability by cryo-electron microscopy. Results will provide a new strategy to seek novel drug target and therapeutic approach for clinical liver cancer treatment.
大部分肝癌病人p53基因无突变、无拷贝数变化但蛋白功能障碍。p53功能行使需要C末端结构域和靶基因组蛋白乙酰化，但其复杂的机制及与肝癌发生发展的关系尚不清楚。申请者前期研究表明肝癌细胞STRAP高表达并下调TADA2B基因，TCGA数据库肝癌组织中该基因表达下降并提示预后差。TADA2B是乙酰化过程的重要因子并参与p53靶基因表达，以上提示该分子通过p53C末端结构域和靶基因组蛋白乙酰化促进肝癌。为明确TADA2B对p53功能的调控和肝癌中其表达下降对p53功能的影响，本项目基于肝癌细胞系、TADA2B野生型/敲除/过表达小鼠肝癌模型和临床肝癌标本研究TADA2B对肝癌形成和p53功能行使的作用；揭示p53功能调控和肝癌p53功能障碍的机制；在此基础上利用冷冻电镜解析TADA2B蛋白三维结构并明确肿瘤微环境pH值对其稳定性的影响。结果为寻找新的临床肝癌药物靶点和治疗手段提供新策略。

结项摘要

大部分肝癌病人p53基因无突变、无拷贝数变化但蛋白功能障碍。p53功能行使需要C末端结构域和靶基因组蛋白乙酰化，但其复杂的机制及与肝癌发生发展的关系尚不清楚。申请者前期研究表明肝癌细胞STRAP高表达并下调TADA2B基因，TCGA数据库肝癌组织中该基因表达下降并提示预后差。TADA2B是乙酰化过程的重要因子并参与p53靶基因表达，提示该分子通过影响p53C末端结构域和靶基因组蛋白乙酰化促进肝癌。本项目利用肝癌细胞系、野生型小鼠肝癌模型和临床肝癌标本发现人源和鼠源的肝癌细胞中TADA2B表达水平都降低，且与k382乙酰化的p53蛋白表达水平及癌细胞分化程度呈正相关。TADA2B过表达能显著抑制肝癌细胞系的生长。因此，TADA2B表达降低促进肝癌细胞增殖，其分子机制与乙酰化修饰介导p53活性调节有关。另一方面，通过条件特异性肝组织TADA2B敲除小鼠，发现TADA2B能抑制炎症反应触发，并促进肝脏内脂肪分解、羧酸合成和代谢，这为后续探索TADA2B在形成肝癌特殊免疫微环境及能量代谢重编程中的作用提供了重要线索。

项目成果

期刊论文列表
专著列表
科研奖励列表
会议论文列表
专利列表
Dynamic recognition of naloxone, morphine and endomorphin1 in the same pocket of µ-opioid receptors.
µ-阿片受体同一口袋中纳洛酮、吗啡和内啡肽1的动态识别
  • DOI：
    10.3389/fmolb.2022.925404
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Frontiers in molecular biosciences
  • 影响因子：
    5
  • 作者：
  • 通讯作者：
Expression and functions of transient receptor potential channels in liver diseases.
瞬时受体电位通道在肝脏疾病中的表达及功能
  • DOI：
    10.1016/j.apsb.2022.09.005
  • 发表时间：
    2023-02
  • 期刊：
    ACTA PHARMACEUTICA SINICA B
  • 影响因子：
    14.5
  • 作者：
    Wang, Wenhui;Liu, Pengyu;Zhang, Yalin;Yan, Li;Zhu, Michael X.;Wang, Jin;Yu, Ye
  • 通讯作者：
    Yu, Ye
Vanilloid agonist-mediated activation of TRPV1 channels requires coordinated movement of the S1–S4 bundle rather than a quiescent state
香草酸激动剂介导的 TRPV1 通道激活需要 S1-S4 束的协调运动，而不是静止状态
  • DOI：
    10.1016/j.scib.2022.02.016
  • 发表时间：
    2022
  • 期刊：
    Science Bulletin
  • 影响因子：
    18.9
  • 作者：
    Meng Yang Sun;Xue Zhang;Peilin Yu;Di Liu;Yang Yang;Wen Wen Cui;Xiao-Na Yang;Yun-Tao Lei;Xing-Hua Li;Wen-Hui Wang;Peng Cao;Heng-Shan Wang;Michael X. Zhu;Chang-Zhu Li;None Rui-Wang;Ying-Zhe Fan;Ye Yu
  • 通讯作者：
    Ye Yu
Evaluation of AXIN1 and AXIN2 as targets of tankyrase inhibition in hepatocellular carcinoma cell lines.
评价 AXIN1 和 AXIN2 作为肝细胞癌细胞系坦科聚合酶抑制靶点的作用
  • DOI：
    10.1038/s41598-021-87091-4
  • 发表时间：
    2021-04-02
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Wang W;Liu P;Lavrijsen M;Li S;Zhang R;Li S;van de Geer WS;van de Werken HJG;Peppelenbosch MP;Smits R
  • 通讯作者：
    Smits R
GSK1702934A and M085 directly activate TRPC6 via a mechanism of stimulating the extracellular cavity formed by the pore helix and transmembrane helix S6.
GSK1702934A和M085通过刺激由孔螺旋和跨膜螺旋S6形成的细胞外腔的机制直接激活TRPC6
  • DOI：
    10.1016/j.jbc.2021.101125
  • 发表时间：
    2021-10
  • 期刊：
    The Journal of biological chemistry
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yang PL;Li XH;Wang J;Ma XF;Zhou BY;Jiao YF;Wang WH;Cao P;Zhu MX;Li PW;Xiao ZH;Li CZ;Guo CR;Lei YT;Yu Y
  • 通讯作者：
    Yu Y

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    张居梅
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  • 通讯作者：
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  • 作者：
    邓祯祥;王文辉;李金明
  • 通讯作者：
    李金明

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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