Integrating Anti-invasive and Anti-growth Therapies Targeting Cancer Metastasis

针对癌症转移的整合抗侵袭和抗生长疗法

基本信息

  • 批准号:
    9062389
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 32.58万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2012
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2012-04-02 至 2018-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): There is an unmet need to develop novel chemotherapeutics that enhance selectivity and specificity for targeting chemo-resistant tumors. In particular, new strategies that attack chemotherapy-insensitive cancer stem cells/tumor initiating cells (TICs) are lacking. The goal of this proposal is to understand the interplay between TICs and their microenvironment during the transition to invasion and metastasis, as well as to develop a novel treatment reagent to specifically induce invasive TIC death in a preclinical setting. Our central hypothesis is that a cell surface-anchored protease, matrix metalloproteinase-14 (MMP-14), is a key molecule capable of executing the switch in epithelial TICs from quiescent to invasive cells, thereby controlling metastasis. Development of reagents to selectively and specifically target invasive TICs utilizing an MMP-14 binding peptide will facilitate prevention of cancer dissemination. The rationale for this project is that the development of a specific tumor-homing vehicle that carries inhibitory peptide and cytotoxic drug will allow us to not only block cancer invasion but to also induce cancer cell death. Furthermore, this study will advance our understanding of how the microenvironment influences quiescent TICs to give rise to metastases. We plan to test our hypothesis by pursuing the following three specific aims:1) Elucidate the role and mechanism of MMP-14 in conversion of quiescent TICs to invasive cells under hypoxic conditions; 2) Define the mechanism of action of an MMP-14 homing peptide; and 3) Develop a bi-functional reagent that specifically targets cancer invasiveness and induces cancer cell death. With respect to the expected outcomes, the work proposed in this application will potentially result in development of a bi-functional reagent capable of delivering a potent chemotherapeutic drug to invasive TICs. This project is innovative because it utilizes novel peptides specific for MMP-14 to selectively target invasive TICs. The proposed research will have significant future implications because it is expected to vertically advance our understanding of how quiescent TICs become reprogrammed into invasive TICs in a hypoxic environment. The developed bi-functional reagent will have a positive impact on future cancer prevention/treatment and could eventually improve the outcome of patients with cancer.
描述(由申请人提供):开发增强针对化疗耐药肿瘤的选择性和特异性的新型化疗药物的需求尚未得到满足。特别是,缺乏攻击化疗不敏感的癌症干细胞/肿瘤起始细胞(TIC)的新策略。该提案的目标是了解 TIC 及其微环境在侵袭和转移过程中的相互作用,以及开发一种新型治疗试剂,在临床前环境中特异性诱导侵袭性 TIC 死亡。我们的中心假设是,细胞表面锚定的蛋白酶,基质金属蛋白酶-14 (MMP-14),是一种关键分子,能够将上皮 TIC 从静止细胞转变为侵袭细胞,从而控制转移。开发利用 MMP-14 结合肽选择性和特异性靶向侵入性 TIC 的试剂将有助于预防癌症扩散。该项目的基本原理是,开发一种携带抑制肽和细胞毒性药物的特定肿瘤归巢载体将使我们不仅能够阻止癌症侵袭,而且还能诱导癌细胞死亡。此外,这项研究将增进我们对微环境如何影响静态 TIC 引起转移的理解。我们计划通过以下三个具体目标来检验我们的假设:1)阐明MMP-14在缺氧条件下静态TIC转化为侵袭细胞中的作用和机制; 2) 定义MMP-14归巢肽的作用机制; 3) 开发一种双功能试剂,专门针对癌症侵袭性并诱导癌细胞死亡。就预期结果而言,本申请中提出的工作将有可能导致双功能试剂的开发 能够向侵入性 TIC 输送有效的化疗药物。该项目具有创新性,因为它利用 MMP-14 特异性的新型肽来选择性地靶向侵入性 TIC。拟议的研究将对未来产生重大影响,因为它有望垂直推进我们对静态 TIC 如何在缺氧环境中重新编程为侵入性 TIC 的理解。开发的双功能试剂将对未来的癌症预防/治疗产生积极影响,并最终改善癌症患者的治疗结果。

项目成果

期刊论文数量(6)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Hypoxia promotes colon cancer dissemination through up-regulation of cell migration-inducing protein (CEMIP).
缺氧通过上调细胞迁移诱导蛋白(CEMIP)促进结肠癌扩散。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2015-08-21
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Evensen, Nikki A;Li, Yiyi;Kuscu, Cem;Liu, Jingxuan;Cathcart, Jillian;Banach, Anna;Zhang, Qian;Li, Ellen;Joshi, Sonia;Yang, Jie;Denoya, Paula I;Pastorekova, Silvia;Zucker, Stanley;Shroyer, Kenneth R;Cao, Jian
  • 通讯作者:
    Cao, Jian
New wrinkle between cancer and blood coagulation: metastasis and cleavage of von Willebrand factor by ADAM28.
癌症与凝血之间的新矛盾:ADAM28 的转移和冯维勒布兰德因子的裂解。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012-06-20
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Zucker, Stanley;Cao, Jian
  • 通讯作者:
    Cao, Jian
Development of a high-throughput three-dimensional invasion assay for anti-cancer drug discovery.
开发用于抗癌药物发现的高通量三维侵袭测定。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Evensen, Nikki A;Li, Jian;Yang, Jie;Yu, Xiaojun;Sampson, Nicole S;Zucker, Stanley;Cao, Jian
  • 通讯作者:
    Cao, Jian
Transcriptional and epigenetic regulation of KIAA1199 gene expression in human breast cancer.
人类乳腺癌中 KIAA1199 基因表达的转录和表观遗传调控。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2012
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.7
  • 作者:
    Kuscu, Cem;Evensen, Nikki;Kim, Deborah;Hu, You;Zucker, Stanley;Cao, Jian
  • 通讯作者:
    Cao, Jian
Interleukin-6 increases matrix metalloproteinase-14 (MMP-14) levels via down-regulation of p53 to drive cancer progression.
Interleukin-6 通过下调 p53 增加基质金属蛋白酶 14 (MMP-14) 水平,从而驱动癌症进展。
  • DOI:
  • 发表时间:
    2016-09-20
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Cathcart, Jillian M;Banach, Anna;Liu, Alice;Chen, Jun;Goligorsky, Michael;Cao, Jian
  • 通讯作者:
    Cao, Jian
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