Transport Mechanism and Renal Function of a Newly Recognized Na+/H+ Exchanger

新认识的Na /H交换剂的转运机制和肾功能

基本信息

  • 批准号:
    9148249
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 44.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-09-21 至 2020-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary Hypertension is a major health problem affecting more than 1 in 4 adults in the United States and is an independent risk factor for heart and kidney failure. Approximately 95% of cases are idiopathic and classified as essential hypertension. Increased Na+-Li+ countertransport (SLC) is a well-characterized inheritable trait and known marker for essential hypertension and diabetic nephropathy. SLC represents an alternative mode of Na+/H+ exchange and correlates with sodium transport in the renal tubule. Recently, our laboratory identified NHA2, a novel sodium proton (Na+/H+) antiporter that mediates SLC, and is expressed in the distal nephron of the kidney. NHA2 is a member of a phylogenetically distinct and uncharacterized branch of the superfamily of metazoan cation proton transporters that includes the well-known NHE family of transporters. In Aim 1, we will generate and test model structures of NHA2 based on similarity with bacterial and archaeal orthologs of known structures in outward and inward facing conformations. The predictive power of the structural models, combined with functional screening of transport phenotypes in yeast, will be tested against a database of human variants and patient electronic medical records in an innovative PheWAS approach to link genotypes to disease phenotypes. Our preliminary observations implicate NHA2 in renal cyst formation and point to a potential role in nephrogenic diabetes insipidus, a major complication in patients prescribed lithium for bipolar and other neurological disorders. Therefore, in Aim 2 we will use renal epithelial cell models and 3-dimensional cysts to determine the role of NHA2 in salt and pH homeostasis. Modern Western diet is high in sodium and is known to be associated with hypertension. In preliminary experiments, we have observed elevation of NHA2 transcript and protein in mice fed a high salt diet. Experiments in Aim 3 will investigate the salt induction of NHA2 in the kidney and the role of NHA2 in salt and pH homeostasis by extrapolation to animal models. We will directly test whether NHA2 is responsible for SLC activity in red cells from mouse and human. This proposal will provide the first mechanistic and functional insights on a novel human Na+ transporter and its relevance to hypertension and human disease.
项目概要 高血压是影响超过四分之一的美国成年人的主要健康问题,并且是 心力衰竭和肾衰竭的独立危险因素。大约 95% 的病例是特发性且已分类 如原发性高血压。 Na+-Li+ 反转运 (SLC) 增加是一种明确的遗传性状, 原发性高血压和糖尿病肾病的已知标志物。 SLC代表了另一种模式 Na+/H+ 交换并与肾小管中的钠转运相关。最近,我们实验室鉴定出 NHA2,一种介导 SLC 的新型钠质子 (Na+/H+) 逆向转运蛋白,在远端肾单位中表达 肾脏。 NHA2 是系统发育上独特且未表征的超家族分支的成员 后生动物阳离子质子转运蛋白,包括著名的 NHE 转运蛋白家族。在目标 1 中,我们将 基于与已知细菌和古细菌直系同源物的相似性,生成并测试 NHA2 的模型结构 向外和向内构象的结构。结构模型的预测能力, 结合酵母运输表型的功能筛选,将针对数据库进行测试 人类变异和患者电子病历采用创新的 PheWAS 方法将基因型与 疾病表型。我们的初步观察表明 NHA2 与肾囊肿形成有关,并指出 在肾性尿崩症中的潜在作用,肾性尿崩症是双相情感障碍患者服用锂剂的主要并发症 和其他神经系统疾病。因此,在目标 2 中,我们将使用肾上皮细胞模型和 3 维 囊肿以确定 NHA2 在盐和 pH 稳态中的作用。现代西方饮食中钠含量较高, 已知与高血压有关。在初步实验中,我们观察到 NHA2 的升高 喂食高盐饮食的小鼠的转录物和蛋白质。目标 3 中的实验将研究盐诱导 肾脏中的 NHA2 以及 NHA2 在盐和 pH 稳态中的作用,外推到动物模型。我们 将直接测试 NHA2 是否负责小鼠和人类红细胞中的 SLC 活性。这 该提案将为新型人类 Na+ 转运蛋白及其功能提供第一个机制和功能见解 与高血压和人类疾病的相关性。

项目成果

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