TAT Transactivation

TAT反式激活

基本信息

项目摘要

The long term objectives of this project are to understand how the process of elongation of transcription is regulated in cells and on the Human Immunodeficiency Virus type 1 Long Terminal Repeat (HIVLTR). The general strategy is to identify roles played by different Positive Transcription Elongation Factor b (P- TEFb) complexes, HEXamethylene blsacetiMide-inducible proteins 1 and 2 (HEXIM1/2), 7SK small nuclear RNA (7SK RNA), nuclear factor kappa B (NF-KB), HIV transcriptional Transactivator (Tat) and TransActivation Response (TAR) RNA in this process. P-TEFb contains the Cyclin dependent kinase 9 (Cdk9) and a C-type cyclin, CycT1, CycT2 or CycK. NF-KB contains p65 (RelA) and p50. Of special importance is the balance between inactive, high molecular weight (HMW) P-TEFb complexes that contain additionally 7SK RNA and HEXIM1/2 and active, low molecular weight (LMW) P-TEFb complexes that contain only Cdk9 and a C-type cyclin. The specific aims are to define as precisely as possible surfaces that form inactive, HMW P-TEFb and active, LMW P-TEFb complexes that bind NF-KB and Tat. Two conformational states of HEXIM1/2 exist in cells, both oligomeric, one complexed with 7SK RNA and P-TEFb, the other free in solution. In addition, we want to determine the precise three-dimensional structure of the complex between CycT1, Tat and TAR, with special emphasis on surfaces on these proteins that bind RNA and the now stabilized TAR. Next, we shall investigate the function of these different P-TEFb complexes and how they are regulated by posttranslational modifications. Of special interest is the phosphorylation and ubiquitylation of HEXIM1/2. Once activated, how is P-TEFb recruited by NF-KB to the HIVLTR? What role does the ubiquitylation of p65 play in this process? From other studies, we know that monoubiquitin binds the C-terminus of CycT1. These studies will lead to the creation of constitutively active HEXIM1/2 proteins, which will be used to determine their differential effects on cellular and viral transcription. Finally, we shall compare the recruitment of P-TEFb by NF-KB via DNA and Tat via RNA in vitro and in vivo, study the dynamic interplay between Negative Elongation Factor (N-TEF) and P-TEFb on the HIVLTR by chromatin immunoprecipitation in cells as well as inactivate genes encoding CycT1, CycT2 and CycK in the mouse. Unique and redundant roles of P-TEFb complexes containing these C-type cyclins will be revealed in the organism. These studies will reveal the complex RNA-protein world of P-TEFb and how HIV subverts these cellular complexes for its replication in cells.
该项目的长期目标是了解转录延伸过程是如何进行的 在细胞和人类免疫缺陷病毒 1 型长末端重复序列 (HIVLTR) 中受到调节。 总体策略是确定不同正转录延伸因子 b (P- TEFb) 复合物、六亚甲基双醋酰亚胺诱导蛋白 1 和 2 (HEXIM1/2)、7SK 小核 RNA (7SK RNA)、核因子 kappa B (NF-KB)、HIV 转录反式激活因子 (Tat) 和 反式激活反应 (TAR) RNA 参与此过程。 P-TEFb 含有细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (Cdk9) 和 C 型细胞周期蛋白、CycT1、CycT2 或 CycK。 NF-KB 包含 p65 (RelA) 和 p50。特殊的 重要的是非活性高分子量 (HMW) P-TEFb 复合物之间的平衡,其中包含 另外 7SK RNA 和 HEXIM1/2 以及活性低分子量 (LMW) P-TEFb 复合物 仅包含 Cdk9 和 C 型细胞周期蛋白。 具体目标是尽可能精确地定义形成非活性、HMW P-TEFb 和 结合 NF-KB 和 Tat 的活性 LMW P-TEFb 复合物。 HEXIM1/2 存在两种构象状态 细胞,均为寡聚体,一种与 7SK RNA 和 P-TEFb 复合,另一种游离在溶液中。此外,我们 想要确定 CycT1、Tat 和 TAR 之间复合物的精确三维结构, 特别强调这些蛋白质结合 RNA 和现已稳定的 TAR 的表面。接下来,我们将 研究这些不同 P-TEFb 复合物的功能以及它们如何受到翻译后调节 修改。特别令人感兴趣的是 HEXIM1/2 的磷酸化和泛素化。一旦激活, NF-KB 如何将 P-TEFb 招募到 HIVLTR 中? p65 的泛素化在此过程中发挥什么作用? 过程?从其他研究中,我们知道单泛素结合 CycT1 的 C 末端。这些研究 将导致组成型活性 HEXIM1/2 蛋白的产生,该蛋白将用于确定其 对细胞和病毒转录的不同影响。最后,我们将比较 P-TEFb 的招募 NF-KB 通过 DNA 和 Tat 通过 RNA 在体外和体内,研究阴性之间的动态相互作用 通过细胞中染色质免疫沉淀检测 HIVLTR 上的延伸因子 (N-TEF) 和 P-TEFb 灭活小鼠体内编码 CycT1、CycT2 和 CycK 的基因。 P-TEFb 的独特和冗余作用 含有这些C型细胞周期蛋白的复合物将在生物体中被发现。 这些研究将揭示 P-TEFb 的复杂 RNA-蛋白质世界以及 HIV 如何破坏这些细胞 其在细胞中复制的复合物。

项目成果

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