Studies on Transfer RNA

转移RNA的研究

基本信息

  • 批准号:
    7849876
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 66.86万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-07-01 至 2011-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Aminoacyl-tRNAs provide the interface between genetic information encoded in the DNA sequence of a gene and the amino acid sequence of the corresponding protein. The vast majority of organisms have been found to lack at least one canonical aminoacyl-tRNA synthetase. The corresponding amino acyl-tRNA is instead synthesized by either a non-canonical aminoacyl-tRNA synthetase or by an alternative pathway. A broad goal of the proposed work is to characterize structurally, biochemically and genetically enzymes and multi-enzyme and tRNA complexes involved in these new pathways for aminoacyl-tRNA synthesis that can then be used to uncover anti-infective targets for human pathogens and for unnatural amino acid incorporation. These general goals will be realized in four specific areas of the proposed work. (i) Selenocyste- inyl-tRNA formation is an essential process in humans, and likely in certain pathogens. Investigations of the enzymes involved, and of an alternative and still unknown route for Sec-tRNA formation will be of fundamental importance for understanding selenocysteine decoding and for exploiting this pathway as a way to combat human pathogens responsible for sleeping sickness and malaria. (ii) Using structure-based high-throughput random mutagenesis and computational design of pyrrolysyl-tRNA synthetase and tRNAPyl, genetic coding systems will be constructed for several lysine derivatives, which will be important for revealing the role of certain post-translational modifications in human and other eukaryotes. Translational quality control by the elongation factor EF-Tu will also be studied along side efforts to design elongation factor mutants that will specifically recognize the desired unnatural aminoacyl-tRNA. (iii) Several amino acids (selenocysteine, cysteine, glutamine, asparagine) are synthesized while attached to the tRNA. Complex formation, between the aminoacyl-tRNA synthetase, tRNA and biosynthetic enzyme(s)-possibly important for substrate channeling and protection of the translation system from mis-acylated tRNAs-will be investigated, to reveal how complex formation affects the enzymatic behavior of the component molecules. (iv) Our discovery and proposed characterization of a novel tRNA ligase(s) will lead to a better understanding of tRNA processing in humans and archaea. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: The unexpected diversity of aminoacyl-tRNA synthesis (processes that maintain the coding relation- ship between DNA and protein) opens previously inaccessible frontiers in the biology of translation and post-translational protein modifications, the malfunction of which is linked to several human diseases including cancer, neurodegenerative and metabolic disorders. The proposed projects aim to characterize new routes for aminoacyl-tRNA formation and macromolecular complexes involved in aminoacyl-tRNA synthesis in order to uncover anti-infective targets for human pathogens (including the causative agents of sleeping sickness and malaria) and to design pathways for unnatural amino acid incorporation that will be applied to understanding the complex role of post-translational protein modifications in higher eukaryotes.
描述(由申请人提供):氨酰基-tRNA提供基因DNA序列中编码的遗传信息与相应蛋白质的氨基酸序列之间的接口。已发现绝大多数生物体至少缺乏一种典型的氨酰基-tRNA 合成酶。相反,相应的氨酰基-tRNA 由非经典氨酰基-tRNA 合成酶或替代途径合成。拟议工作的一个广泛目标是从结构、生化和遗传学上表征参与这些氨酰-tRNA合成新途径的酶以及多酶和tRNA复合物,然后将其用于发现人类病原体和非自然病原体的抗感染靶标。氨基酸掺入。这些总体目标将在拟议工作的四个具体领域中实现。 (i) 硒代半胱氨酸-tRNA 的形成是人类的一个重要过程,并且可能在某些病原体中也是如此。对所涉及的酶以及 Sec-tRNA 形成的替代且仍未知的途径的研究对于理解硒代半胱氨酸解码和利用该途径作为对抗导致昏睡病和疟疾的人类病原体的方法具有根本重要性。 (ii) 利用基于结构的高通量随机诱变和吡咯赖氨酰-tRNA合成酶和tRNAPyl的计算设计,将构建几种赖氨酸衍生物的遗传编码系统,这对于揭示某些翻译后修饰在人类中的作用具有重要意义和其他真核生物。还将研究延伸因子 EF-Tu 的翻译质量控制,同时努力设计可特异性识别所需非天然氨酰基-tRNA 的延伸因子突变体。 (iii) 几种氨基酸(硒代半胱氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺)在连接到 tRNA 时合成。将研究氨酰基-tRNA 合成酶、tRNA 和生物合成酶之间的复合物形成(对于底物通道和保护翻译系统免受错误酰化 tRNA 的影响可能很重要),以揭示复合物形成如何影响生物合成酶的酶行为。组成分子。 (iv) 我们对新型 tRNA 连接酶的发现和提出的表征将有助于更好地了解人类和古细菌的 tRNA 加工。 公共健康相关性:氨酰基-tRNA 合成(维持 DNA 和蛋白质之间编码关系的过程)出人意料的多样性开辟了翻译和翻译后蛋白质修饰生物学中以前无法进入的前沿,其故障与多种因素有关。人类疾病包括癌症、神经退行性疾病和代谢紊乱。拟议的项目旨在表征氨酰-tRNA形成的新途径和参与氨酰-tRNA合成的大分子复合物,以发现人类病原体(包括昏睡病和疟疾的病原体)的抗感染靶标,并设计非自然的途径氨基酸掺入将用于理解高等真核生物中翻译后蛋白质修饰的复杂作用。

项目成果

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