D2 receptor variation and renal dysfunction

D2受体变异与肾功能障碍

基本信息

  • 批准号:
    10564943
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 70.6万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-01-20 至 2027-12-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Salt-sensitive (SS) individuals on high Na+ intake not only develop hypertension but also kidney injury/ chronic kidney disease (CKD) and cardiovascular disease (CVD). A reduction in Na+ intake may prevent and treat hypertension, CVD, and CKD. However, low Na+ intake may not always be beneficial in the treatment of hypertension or CVD. A low Na+ intake is associated with increased risk of hypertension (i.e., inverse salt sensitivity (ISS), CVD, and death. Hypertension and diabetes are the major causes of renal injury, accounting for up to 75% of end-stage renal disease. However, hypertension may cause CKD only in the genetically susceptible. In 13 of 16 studies in the GEO Dataset of CKD patients, dopamine type 2 receptor (D2R) gene (DRD2) expression is lower in those with CKD than those without CKD. A decrease in the expression or function of D2R, per se, or caused by DRD2 variants, increases renal inflammation, renal fibrosis, and ISS. The mechanisms/genetics of ISS are not well understood. Mice with global germline deletion of Drd2 (Drd2-/-) have SS hypertension and ISS. However, mice with renal proximal tubule (RPT)-specific conditional deletion of Drd2 (Drd2cPT) have increased blood pressure (BP) only when Na+ intake is decreased, a case of ISS. Sprague- Dawley rats have ISS, related to an increase in the activity of the angiotensin type 1 receptor (AT1R) and α1-adrenoceptors. About 15% of hypertensive subjects have ISS and some associated with DRD2 rs6276/rs6277. Renal-selective expression of DRD2 variant rs6277 in mice should increase BP and impair inhibition of renal Na+ transport and excretion. We will test the overall hypothesis that DRD2/Drd2 is important in preventing ISS by mitigating overly active renin-angiotensin and sympathetic nervous systems and the increase in RPT Na+ transport on a low Na+ diet. Specific Aim 1 will test the hypothesis that in Drd2-/- or Drd2cPT mice, BP increases when Na+ intake is “low”, a case of ISS. The increase in BP in Drd2-/- or Drd2cPT mice fed a low Na+ diet is caused by impaired D2R inhibition of RPT Na+ transport and an increase in RPT Na+ transport caused by activation of both the renin-angioten-sin and sympathetic nervous systems. In the long-term, renal function is decreased because of unmitigated renal fibrosis. Specific Aim 2 will test the hypothesis that DRD2 variants, rs6276/rs6277, decrease D2R expression that is dependent on the effects of the transcription factors NR4a2 and miR4301. These studies are significant and important because they may lead to the identification of the human population that would be adversely affected by the current recommendation to decrease the Na+ intake in everyone.
盐敏感 (SS) 个体摄入高 Na+ 不仅会患上高血压,还会损害肾脏 损伤/慢性肾病 (CKD) 和心血管疾病 (CVD) Na+ 减少。 Na+ 摄入量可以预防和治疗高血压、CVD 和 CKD,但是,低 Na+ 摄入量可能不会。 低钠摄入量总是有益于治疗高血压或心血管疾病。 高血压(即逆盐敏感性 (ISS)、CVD 和死亡的风险增加)。 高血压和糖尿病是肾损伤的主要原因,占肾损伤的75%以上。 然而,高血压可能仅在遗传上导致 CKD。 在 CKD 患者 GEO 数据集中的 16 项研究中,有 13 项研究发现多巴胺 2 型受体 (D2R) 基因 (DRD2) 的表达在 CKD 患者中低于非 CKD 患者。 D2R 的表达或功能本身或由 DRD2 变异引起,增加肾功能 炎症、肾纤维化和 ISS 的机制/遗传学尚不清楚。 Drd2 (Drd2-/-) 整体种系缺失的小鼠患有 SS 高血压和 ISS。 肾近曲小管 (RPT) 特异性条件性删除 Drd2 (Drd2cPT) 的小鼠 仅当 Na+ 摄入量减少时,血压 (BP) 才会升高,这是 ISS 的一个例子。 Dawley 大鼠患有 ISS,与血管紧张素 1 型受体活性增加有关 (AT1R) 和 α1-肾上腺素受体 约 15% 的高血压患者患有 ISS,部分患者患有 ISS。 与 DRD2 rs6276/rs6277 的肾选择性表达相关。 小鼠应增加血压并损害肾脏 Na+ 转运和排泄的抑制 我们将进行测试。 总体假设是 DRD2/Drd2 通过过度缓解来预防 ISS 肾素-血管紧张素和交感神经系统活跃以及 RPT Na+ 增加 低 Na+ 饮食的运输特定目标 1 将检验 Drd2-/- 或 Drd2cPT 中的假设。 小鼠,当 Na+ 摄入量“低”时,血压升高,这是 ISS 的一个例子 Drd2-/- 或 BP 升高。 饲喂低 Na+ 饮食的 Drd2cPT 小鼠是由于 D2R 对 RPT Na+ 转运的抑制受损而引起的 由肾素-血管紧张素和肾素-血管紧张素的激活引起的 RPT Na+ 转运增加 长期来看,肾功能会下降。 未缓解的肾纤维化将检验 DRD2 变异的假设, rs6276/rs6277,降低依赖于转录效果的 D2R 表达 这些研究意义重大,因为它们可能会影响 NR4a2 和 miR4301。 从而确定将受到当前形势不利影响的人口 建议减少每个人的 Na+ 摄入量。

项目成果

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