The role of post-translational modifications in miRISC function

翻译后修饰在 miRISC 功能中的作用

基本信息

  • 批准号:
    9297608
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 7.56万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-05-25 至 2020-02-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Post-transcriptional gene silencing mediated by microRNAs (miRNAs) is an established paradigm in metazoan gene regulation, playing critical roles in a wide array of biological processes including developmental timing, organogenesis, and cellular differentiation and proliferation. Mechanisms governing miRNA biogenesis and target silencing are largely established; however, a significant deficit remains in our understanding of how post- translational modifications of the miRNA-mediated silencing complex (miRISC) affect its stability and integrity, subcellular distribution, and effector functio in repressing target mRNA expression. Our long-term goal is to understand how post-translational modifications of miRISC influence miRNA-mediated gene silencing. The specific objective of this proposal is to investigate a novel role for protein kinase CK2 in the miRNA pathway through phosphorylation of core miRISC subunits. Our preliminary data indicate that CK2 physically interacts with miRISC through phosphorylation of two miRISC components: the DEAD-box helicase CGH-1 and the vasa intronic gene product VIG-1. Based on our preliminary data, we hypothesize that through phosphorylation of CGH-1 and VIG-1, CK2 plays a critical role in promoting miRISC binding to target mRNAs. We will test our hypothesis by pursuing two specific aims: 1) Evaluate the key role of CGH-1 and VIG-1 phosphorylation in the specificity of miRNA target binding and expression and their biological significance during animal development. 2) Define the role of CK2 activity and miRISC phosphorylation on the compositional integrity of miRISC and its recruitment to the miRNA target degradation centers, the P bodies. In addition, we will explore potential regulation of CK2 activity by the opposing function of candidate PP2A phosphatases on the phosphorylation state of miRISC. The proposed research is significant because it will establish post-translational modification of miRISC as a general mechanism required for miRISC assembly, localization, and silencing function that impacts all biological pathways regulated by miRNA-mediated gene silencing. The basic insights obtained will also inform the rapidly advancing field of miRNA therapeutics for treating complex human diseases.
 描述(由应用程序提供):由microRNA(miRNA)介导的转录后基因沉默是后生基因调节中已建立的范式,在各种生物学过程中起着关键作用,包括发育时机,器官发生,器官发生,细胞分化和增殖。控制miRNA生物发生和靶标沉默的机制在很大程度上建立了;然而,我们对miRNA介导的沉默复合物(Mirisc)如何影响其稳定性和完整性,亚细胞分布和效应子在反映靶mRNA表达方面的作用。我们的长期目标是了解Mirisc的翻译后修饰如何影响miRNA介导的基因沉默。该建议的具体目标是研究通过核心mirisc亚基的磷酸化,蛋白激酶CK2在miRNA途径中的新作用。我们的初步数据表明,CK2通过两个MiRISC组件的磷酸化通过磷酸化与Mirisc进行物理相互作用:Dead-Box Helicase CGH-1和VASA内含子基因产物VIG-1。基于我们的初步数据,我们假设通过CGH-1和VIG-1的磷酸化,CK2在促进Mirisc与靶标mRNA的结合中起着至关重要的作用。我们将通过追求两个具体目标来检验我们的假设:1)评估CGH-1和VIG-1磷酸化在miRNA靶标结合和表达的特异性中的关键作用及其在动物发育过程中的生物学意义。 2)定义了CK2活性和Mirisc磷酸化对Mirisc及其募集到miRNA靶标降解中心的复合完整性的作用。此外,我们将通过候选PP2A磷酸酶对Mirisc的磷酸化状态的相反功能探索CK2活性的潜在调节。拟议的研究之所以重要,是因为它将建立对Mirisc的翻译后修饰,这是Mirisc组装,定位和沉默功能所需的一般机制,从而影响了由miRNA介导的基因沉默调节的所有生物学途径。获得的基本见解还将为miRNA疗法的迅速前进领域提供治疗治疗复杂人类疾病的领域。

项目成果

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