Selective C(sp3)-H Oxidations and Functionalizations with Tunable Metal Catalysts for Synthesis

使用可调金属催化剂进行选择性 C(sp3)-H 氧化和官能化合成

基本信息

批准号：
10593944
负责人：
Maria White
金额：
$ 54.95万
依托单位：
UNIVERSITY OF ILLINOIS AT URBANA-CHAMPAIGN
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2017
资助国家：
美国
起止时间：
2017-05-01 至 2027-04-30
项目状态：
未结题

项目摘要

PI, White, M.C. R35 GM 122525 1 Project Summary 2 3 The atomistic change of C(sp3)–H to C(sp3)–O, –N, or –C can profoundly impact the biological function and 4 physical properties of small molecules. Traditionally, introducing these functionalities relies on functional group 5 transformations from pre-oxidized carbon-heteroatom precursors. This approach limits the direct installation of new 6 functionality into complex molecules, often necessitating de novo synthesis that is impractical for rapid exploration of 7 biological function. Our proposal aims to provide selective C(sp3)–H functionalization reactions that install O, N and 8 C in the hydrocarbon scaffold of complex molecules. This will enable late-stage functionalizations that expedite drug 9 discovery processes, streamline total syntheses, and empower exploration of natural products as drug candidates. 10 Our group has shown that C(sp3)–H bonds in complex molecules can be distinguished based on their 11 electronic, steric, and stereoelectronic properties, resulting in a paradigm shift within the chemistry community that 12 prior to 2007 viewed aliphatic C–H bonds as preparatively indistinguishable. To do this, we have discovered and 13 commercialized iron and manganese PDP-based catalysts for C(sp3)–H oxidations; palladium(II)/sulfoxide catalysts 14 for allylic C–H functionalization; and manganese phthalocyanine catalysts for both intra- and intermolecular C(sp3)– 15 H aminations. These catalysts proceed with excellent levels of reactivity and selectivity in complex molecule settings, 16 without the need for directing groups. The late-stage functionalization approach that has emerged from this work has 17 been utilized in both industrial and academic settings. Building on this considerable foundation, we will undertake 18 major challenges required to broaden the application of late-stage functionalization in chemical synthesis and drug 19 discovery. We will innovate new base-metal complexes for aliphatic C–H oxidations that increase chemoselectivity 20 for tolerance of π-functionality and unprotected alcohols, as well as explore catalyst chiral recognition through non- 21 bonding interactions. These advances will make possible new reactions such as oxidative alkylations and catalyst- 22 controlled asymmetric induction and site-divergence. We will develop new base-metal complexes for intermolecular 23 C–H aminations and alkylations with unprecedented selectivities, and discover new ligand types amenable to 24 asymmetric induction. New palladium(II)/sulfoxide catalysts will be invented with an emphasis on introducing 25 functionality in complex settings. Cross-coupling reactions will be developed where O and N are introduced as part of 26 complex fragments. Additionally, asymmetric C–H functionalizations that feature catalyst-controlled 27 diastereoselectivities in substrates with pre-existing stereogenic centers will be advanced. Collectively, this program 28 will change the way synthetic chemists make and diversify complex molecules in pursuit of therapeutics, metabolites, 29 and biological probes.

PI，白色，M.C. R35 GM 122525 1 项目概要 2 3 C(sp3)–H 到 C(sp3)–O、–N 或 –C 的原子变化可以深刻影响生物功能和 4 小分子的物理性质传统上，引入这些功能依赖于官能团。 5 预氧化碳杂原子前体的转化这种方法限制了新材料的直接安装。 6 将功能转化为复杂分子，通常需要从头合成，这对于快速探索是不切实际的 7 生物功能我们的建议旨在提供选择性 C(sp3)–H 官能化反应，以安装 O、N 和复杂分子的碳氢化合物支架中的 8 C 这将实现后期功能化，从而加速药物的合成。 9 发现流程，简化全合成，并促进天然产物作为候选药物的探索。 10 我们的小组已经证明，复杂分子中的 C(sp3)–H 键可以根据它们的性质来区分 11 电子、空间和立体电子特性，导致化学界发生范式转变 12 在 2007 年之前，脂肪族 C-H 键是难以区分的。为了做到这一点，我们发现并发现了这一点。 13 用于 C(sp3)–H 氧化的商业化铁和锰 PDP 催化剂； 14 用于烯丙基 C–H 官能化；以及用于分子内和分子间 C(sp3)– 的锰酞菁催化剂 15 H 胺化反应在复杂的分子环境中具有出色的反应活性和选择性， 16 这项工作中出现的后期功能化方法不需要指导小组。 17 已在工业和学术环境中得到应用，在此基础上，我们将进行以下工作。扩大后期功能化在化学合成和药物中的应用所需的 18 个主要挑战 19 我们将创新用于脂肪族 C-H 氧化的新型贱金属络合物，以提高化学选择性。 20 对 π 官能团和未受保护的醇的耐受性，以及通过非-探索催化剂手性识别 21 键合相互作用。这些进展将使氧化烷基化和催化剂等新反应成为可能。 22 受控不对称感应和位点发散我们将开发新的分子间金属配合物。 23 C–H 胺化和烷基化具有前所未有的选择性，并发现适合的新配体类型 24 将发明新型钯(II)/亚砜催化剂，重点是引入 25 复杂环境中的功能将在引入 O 和 N 的情况下开发。此外，还有 26 个复杂片段，具有催化剂控制的不对称 C-H 功能化。该计划将共同推进具有预先存在的立体中心的底物中的 27 个非对映选择性。 28 将改变合成化学家制造复杂分子并使复杂分子多样化的方式，以追求治疗、代谢、 29和生物探针。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Catalytic C(sp3)-H Alkylation via an Iron Carbene Intermediate.

通过铁卡宾中间体催化 C(sp3)-H 烷基化。

DOI：
10.1021/jacs.7b07602
发表时间：
2017-10-04
期刊：
Journal of the American Chemical Society
影响因子：
15
作者：
Griffin JR;Wendell CI;Garwin JA;White MC
通讯作者：
White MC

Chemoselective Tertiary C-H Hydroxylation for Late-Stage Functionalization with Mn(PDP)/Chloroacetic Acid Catalysis.

利用 Mn(PDP)/氯乙酸催化进行后期功能化的化学选择性三级 C-H 羟基化。

DOI：
发表时间：
2020-01-23
期刊：
影响因子：
5.4
作者：
Chambers, Rachel K;Zhao, Jinpeng;Delaney, Connor P;White, M Christina
通讯作者：
White, M Christina

Late-stage oxidative C(sp3)-H methylation.

后期氧化 C(sp3)-H 甲基化。

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
64.8
作者：
Feng, Kaibo;Quevedo, Raundi E;Kohrt, Jeffrey T;Oderinde, Martins S;Reilly, Usa;White, M Christina
通讯作者：
White, M Christina

Chemoselective methylene oxidation in aromatic molecules.

芳香族分子中的化学选择性亚甲基氧化。