Deciphering the role of Microglia in Glioblastoma

破译小胶质细胞在胶质母细胞瘤中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10584233
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 46.09万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-09-22 至 2026-08-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Glioblastomas are the most common primary malignant brain tumors. Total neurosurgical resection of glioblastomas is not possible, and tumors invariably recur even following resection, chemotherapy and radiotherapy. Despite extensive research into the biology of glioblastomas, there has been no change in the standard of care for ~20 years and the median lifespan from time of diagnosis to death remains dismal at ~15 months. This highlights the need for identifying new targets for therapy of these devastating tumors. Glioblastomas are characterized by extensive infiltration of microglia; the main resident innate immune cells of the brain. Yet, despite their large presence, microglia fail to keep the tumor in check and appear to promote tumor growth. The exact mechanism(s) of this pro-tumor role of microglia remain incompletely understood. Using an approach that allows us to selectively identify and isolate microglia present within the tumor (vs. those in the same brain but outside the tumor), we determined the transcriptomes of these Glioblastoma Associated Microglia (GAMi) by RNASeq in a murine model of glioblastoma. We found that glioblastomas reprogram microglial transcriptional networks by downregulating pathways potentially involved in recognizing and killing tumor cells. Specifically, we found that GAMi have downregulated: (a) genes potentially involved in immune sensing and phagocytosis of glioblastoma cells and (b) transcripts potentially involved in direct tumor killing. We also found that most of the changes observed in GAMi may be driven by a microglia specific pathway. We obtained similar findings when we analyzed datasets from human glioblastoma patients. In this application, we propose to test which of these microglial transcriptional changes are functionally important in regulating tumor growth using three preclinical mouse glioblastoma models and a co-culture model of patient-derived human glioblastoma and iPSC-derived microglia. We will also identify the precise microglial pathway(s) that regulates these processes. To achieve this, we propose three specific aims. In aim 1, we will determine if GAMi have reduced functional capacity to recognize and phagocytose tumor cells, and the effect of such reduced capacity on tumor growth. In aim 2, we will determine if GAMi have reduced functional capacity to kill tumor cells, and the effect of such reduced capacity on tumor growth. In aim 3, we determine the specific microglial pathway that regulates microglial sensing and phagocytosis of glioblastoma cells, direct killing of tumor cells and whether targeting such pathway will regulate overall tumor growth. Our studies would provide proof of concept that these pathways can be used as potential effective targets for therapy of this devastating tumor.
胶质母细胞瘤是最常见的原发性恶性脑肿瘤。全神经外科切除 胶质母细胞瘤是不可能的,即使在切除、化疗和治疗后,肿瘤也总是会复发。 放射治疗。尽管对胶质母细胞瘤的生物学进行了广泛的研究,但其性质并没有改变。 护理标准持续约 20 年,从诊断到死亡的中位寿命仍然很低,约为 15 几个月。这突出表明需要确定治疗这些破坏性肿瘤的新靶点。 胶质母细胞瘤的特点是小胶质细胞广泛浸润;主要居民先天免疫 大脑的细胞。然而,尽管小胶质细胞大量存在,但它无法控制肿瘤,并且似乎 促进肿瘤生长。小胶质细胞这种促肿瘤作用的确切机制仍然不完全 明白了。使用一种方法,使我们能够选择性地识别和分离存在于细胞内的小胶质细胞 肿瘤(与位于同一大脑但肿瘤外部的肿瘤相比),我们确定了这些肿瘤的转录组 胶质母细胞瘤相关小胶质细胞 (GAMi) 通过 RNASeq 在小鼠胶质母细胞瘤模型中进行检测。我们发现 胶质母细胞瘤通过下调可能参与的通路来重新编程小胶质细胞转录网络 识别并杀死肿瘤细胞。具体来说,我们发现 GAMi 下调了:(a) 潜在的基因 参与胶质母细胞瘤细胞的免疫感应和吞噬作用,以及(b)可能参与的转录本 直接杀伤肿瘤。我们还发现 GAMi 中观察到的大部分变化可能是由小胶质细胞驱动的 具体途径。当我们分析人类胶质母细胞瘤患者的数据集时,我们获得了类似的发现。 在此应用中,我们建议测试这些小胶质细胞转录变化中的哪些是功能性的 使用三种临床前小鼠胶质母细胞瘤模型和共培养模型调节肿瘤生长很重要 患者来源的人胶质母细胞瘤和 iPSC 来源的小胶质细胞。我们还将鉴定精确的小胶质细胞 调节这些过程的途径。为了实现这一目标,我们提出了三个具体目标。在目标 1 中,我们将 确定 GAMi 识别和吞噬肿瘤细胞的功能能力是否降低,以及 肿瘤生长能力的降低。在目标 2 中,我们将确定 GAMi 是否降低了功能能力 杀死肿瘤细胞,以及这种能力降低对肿瘤生长的影响。在目标3中,我们确定了具体的 小胶质细胞通路调节小胶质细胞感知和吞噬胶质母细胞瘤细胞,直接杀伤肿瘤 细胞以及靶向这种途径是否会调节肿瘤的整体生长。我们的研究将提供证据 这些途径可以作为治疗这种破坏性肿瘤的潜在有效靶点。

项目成果

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