Myosin-2 function in the enterocyte terminal web

肌球蛋白 2 在肠细胞终末网中的功能

基本信息

  • 批准号:
    10578826
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-03-15 至 2025-02-28
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY Enterocytes optimize their morphology for solute uptake from the intestinal lumen by building an apical specialization: a dense array of actin bundle-supported microvilli, collectively referred to as the “brush border”. By scaffolding apical membrane, brush border microvilli significantly increase the capacity for housing membrane-bound transporters and channels that drive solute transport. In the cytoplasm immediately beneath the apical surface, the rootlets of microvillar core actin bundles are anchored in a meshwork of filaments known as the “terminal web” first visualized in classic ultrastructural studies decades ago. Rich in intermediate and actin filaments, this network is dense enough to exclude microtubules, vesicles and other large organelles. Although the terminal web is well-positioned to regulate a range of critical subcellular activities, the function and composition of this domain and its contribution to intestinal physiology remain unclear. In exciting preliminary studies, we identified non-muscle myosin-2C (MYO2C) as a component of the enterocyte terminal web. MYO2 molecules consist of an N-terminal motor domain that binds actin and generates force, and a C-terminal rod-like tail, which drives the formation of contractile filaments in cells. Among the three non-muscle myosin-2 isoforms (2A,2B,2C), MYO2C is unique in that its expression is largely specific to the intestinal epithelium. Additionally, single cell RNAseq analysis indicates that MYO2C demonstrates clear enrichment in enterocytes relative to other epithelial cell types in the gut. We found that MYO2C is highly enriched at the base of the brush border in villus enterocytes from mouse and human small intestine, and in cultured intestinal epithelial cell lines. Super- resolution microscopy revealed that MYO2C forms an extensive network of puncta in the plane of the terminal web, which spatially overlaps with the rootlets of microvillar actin bundles. Small molecule and genetic perturbation studies in cultured epithelial cells leads to dramatic elongation of microvilli, suggesting these MYO2C may promote actin disassembly from rootlet pointed ends. Finally, we found that MYO2C KO mice have defects not only in microvillar organization, but also in enterocyte- and villus-scale tissue structure. Based on these findings, we hypothesize that MYO2C forms a terminal web contractile network that controls brush border actin architecture and propagates tissue-scale mechanical forces to enable efficient collective cell migration up the crypt-villus axis. To test this hypothesis, we will employ a combination of state-of-the-art super-resolution microscopy, advanced forms of electron microscopy, and lattice light sheet live imaging to: (Aim 1) map the organization of the terminal web MYO2C network, (Aim 2) investigate the mechanism of MYO2C-dependent microvillar length regulation, and (Aim 3) define the function of MYO2C in the terminal web in vivo. These studies will lead to new paradigms for understanding the fundamental mechanisms that control the morphology of enterocytes and the epithelial tissue they comprise.
概括 肠细胞通过构建顶端来优化其形态以从肠腔吸收溶质 特化:由肌动蛋白束支持的密集微绒毛阵列,统称为“刷状缘”。 通过支架顶膜,刷状缘微绒毛显着增加了住房能力 驱动溶质转运的膜结合转运蛋白和通道位于正下方的细胞质中。 在顶端表面,微绒毛核心肌动蛋白束的细根锚定在已知的细丝网中 作为几十年前在经典超微结构研究中首次显现的“终端网络”,富含中间体和肌动蛋白。 细丝,该网络足够密集,可以排除微管、囊泡和其他大型细胞器。 终端网络能够很好地调节一系列关键的亚细胞活动、功能和 在令人兴奋的初步研究中,该结构域的组成及其对肠道生理学的贡献仍不清楚。 研究中,我们发现非肌肉肌球蛋白-2C (MYO2C) 是肠细胞末端网络的一个组成部分。 分子由结合肌动蛋白并产生力的 N 端运动结构域和 C 端杆状结构域组成 尾部,驱动细胞中收缩丝的形成,属于三种非肌肉肌球蛋白 2 亚型。 (2A,2B,2C),MYO2C 的独特之处在于其表达很大程度上是肠上皮特异性的。 单细胞 RNAseq 分析表明,相对于其他细胞,MYO2C 在肠细胞中表现出明显的富集 我们发现 MYO2C 在绒毛刷状缘基部高度富集。 来自小鼠和人类小肠以及培养的肠上皮细胞系的肠细胞。 分辨率显微镜显示 MYO2C 在终末平面形成广泛的泪点网络 网,在空间上与微绒肌动蛋白束的根部重叠 小分子和遗传。 对培养的上皮细胞的扰动研究导致微绒毛显着伸长,表明这些 MYO2C 可能促进肌动蛋白从细根尖端分解。最后,我们发现 MYO2C KO 小鼠具有。 缺陷不仅存在于微绒毛组织中,而且还存在于肠细胞和绒毛尺度组织结构中。 这些发现,我们发现MYO2C形成了一个控制刷状缘的终端网络收缩网络 肌动蛋白结构并传播组织规模的机械力,以实现有效的集体细胞迁移 为了检验这个假设,我们将采用最先进的超分辨率组合。 显微镜、高级电子显微镜和晶格光片实时成像,以:(目标 1)绘制 终端网络MYO2C网络的组织,(目标2)研究MYO2C依赖的机制 微绒毛长度调节,以及(目标 3)定义了 MYO2C 在体内末端网络中的功能。 将带来新的范式来理解控制形态的基本机制 肠上皮细胞及其组成的上皮组织。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

MATTHEW J TYSKA其他文献

MATTHEW J TYSKA的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('MATTHEW J TYSKA', 18)}}的其他基金

Acquisition of a Focused Ion Beam Scanning Electron Microscope with cryo-stage
配备冷冻台的聚焦离子束扫描电子显微镜
  • 批准号:
    10415675
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Myosin-2 function in the enterocyte terminal web
肌球蛋白 2 在肠细胞终末网中的功能
  • 批准号:
    10370436
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Myosin-2 function in the enterocyte terminal web
肌球蛋白 2 在肠细胞终末网中的功能
  • 批准号:
    10211464
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Role of actin bundlers during enterocyte differentiation
肌动蛋白成束剂在肠上皮细胞分化过程中的作用
  • 批准号:
    10661765
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Role of actin bundlers during enterocyte differentiation
肌动蛋白成束剂在肠上皮细胞分化过程中的作用
  • 批准号:
    10521921
  • 财政年份:
    2017
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Molecular basis of brush border assembly
刷状缘组装的分子基础
  • 批准号:
    8898398
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Molecular basis of brush border assembly
刷状缘组装的分子基础
  • 批准号:
    8634094
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Molecular basis of brush border assembly
刷状缘组装的分子基础
  • 批准号:
    9116821
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Molecular basis of brush border assembly
刷状缘组装的分子基础
  • 批准号:
    8506020
  • 财政年份:
    2013
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Molecular basis of brush border assembly
刷状缘组装的分子基础
  • 批准号:
    8543896
  • 财政年份:
    2012
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:

相似国自然基金

肌动蛋白结合蛋白ANLN在胆汁淤积性肝损伤后肝再生过程中的作用及机制研究
  • 批准号:
    82370648
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
WDR1介导的肌动蛋白解聚动态平衡在小脑浦肯野细胞衰老性焦亡中的作用研究
  • 批准号:
    32371053
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    50 万元
  • 项目类别:
    面上项目
肌动蛋白成核促进因子SHRC的结构和分子机制的研究
  • 批准号:
    32301034
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
肌动蛋白结合蛋白Xirp2介导基质刚度诱导心肌细胞肥大的力学生物学机制
  • 批准号:
    12372314
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    52 万元
  • 项目类别:
    面上项目
染色质重塑因子肌动蛋白样6A在视网膜变性中的作用机制及干预研究
  • 批准号:
    82371081
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Myosin-2 function in the enterocyte terminal web
肌球蛋白 2 在肠细胞终末网中的功能
  • 批准号:
    10370436
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Myosin-2 function in the enterocyte terminal web
肌球蛋白 2 在肠细胞终末网中的功能
  • 批准号:
    10211464
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Mechanism of apicosome-driven lumen formation during human and mouse embryogenesis
人类和小鼠胚胎发生过程中顶端体驱动的管腔形成机制
  • 批准号:
    10650853
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Mechanism of apicosome-driven lumen formation during human and mouse embryogenesis
人类和小鼠胚胎发生过程中顶端体驱动的管腔形成机制
  • 批准号:
    10249295
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
Mechanism of apicosome-driven lumen formation during human and mouse embryogenesis
人类和小鼠胚胎发生过程中顶端体驱动的管腔形成机制
  • 批准号:
    10029458
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 34.87万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了