Mechanisms and treatment of pain-depressed behavior

疼痛抑郁行为的机制和治疗

• 批准号: 10238775
• 负责人: Clare Diester
• 金额: $ 3.14万
• 依托单位: VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-08-25 至 2022-05-02
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10238775
• 关键词: 2-arachidonylglycerol; 2-arachidonylglycerol signaling; Abdomen; Acids; Acute; Acute Pain; Acute inflammatory pain; Adult; Affective; Agonist; American; Amphetamines; Analgesics; Anatomy; Antibodies; Arachidonic Acids; Area; Back; Behavior; Behavioral; CNR1 gene; CNR2 gene; Cannabinoids; Chemicals; Clinic; Clinical; Complement; Cyclooxygenase Inhibitors; Depressed mood; Development; Diazepam; Dopamine; Effectiveness; Endocannabinoids; Enzymes; Evaluation; Face; Fatty Acids; Feedback; Female; Fluorescent in Situ Hybridization; GABA-A Receptor; Grooming; High Pressure Liquid Chromatography; Immunohistochemistry; Inbred ICR Mice; Intraperitoneal Injections; Ketoprofen; Label; Lactic acid; Lipids; MAGL inhibitor; Mediating; Mental Depression; Monoacylglycerol Lipases; Morphine; Mus; Neural Pathways; Neuraxis; Neurons; Neurotransmitters; Nociceptors; Nucleus Accumbens; Opioid; Opioid agonist; Oxycodone; Pain; Pain Measurement; Pain management; Pathway interactions; Pharmacology; Phenotype; Physiological; Production; Prostaglandins; Proto-Oncogenes; Public Health; Receptor Activation; Receptor Signaling; Reflex action; Research; Role; Sensory; Signal Transduction; Site; Slice; Somatosensory Cortex; Source; Spinal; Spinal Cord; Spine pain; Stimulus; Stretching; Synapses; Testing; Tetrahydrocannabinol; Thalamic structure; Tissues; Training; Travel; United States; Ventilatory Depression; Ventral Tegmental Area; Visceral; anandamide; behavioral response; cannabinoid receptor; career development; central pain; chronic pain; clinically relevant; comparative; dorsal horn; driving force; effectiveness evaluation; effectiveness testing; endocannabinoid signaling; endogenous cannabinoid system; experience; health care service utilization; improved; inhibitor/antagonist; intraperitoneal; lipidomics; liquid chromatography mass spectrometry; male; mu opioid receptors; neural circuit; neurochemistry; neurotransmitter release; non-opioid analgesic; noradrenaline transporter; novel; opioid epidemic; pain behavior; pain inhibition; pain processing; pain signal; parabrachial nucleus; positive allosteric modulator; pre-clinical; preclinical study; presynaptic; transmission process

PROJECT SUMMARY  Pain management is a major public health problem in the United States. Opioids like morphine are widely used  to treat severe pain, but they possess limitations such as abuse liability and potentially lethal respiratory  depression that have fed into the current opioid public health crisis. The endocannabinoid system, which  includes cannabinoid receptors (CBRs), endogenous cannabinoid (eCB) lipid neurotransmitters, and enzymes  responsible for the synthesis and degradation of eCBs, has emerged as a promising source of targets for  development of candidate non-­opioid analgesics.  In particular, the enzyme monoacylglycerol lipase (MAGL)  breaks down the eCB agonist 2-­arachidonoylglycerol (2-­AG), and MAGL inhibition can increase 2-­AG levels,  increase CBR activation, and potentially inhibit pain-­related activity in neural pathways that mediate different  pain behaviors.  This F31 application proposes research that will evaluate the effectiveness of the MAGL   inhibitor MJN110 to alleviate a battery of pain-­related behavioral and neurochemical endpoints in adult male  and female mice following intraperitoneal administration of dilute lactic acid (IP acid) as an acute, visceral, and  physiologically relevant noxious stimulus.  Aim 1 will determine MJN110 effectiveness to alleviate IP acid-­ induced sensory and affective pain-­related behaviors mediated by spinal and central pain-­processing  pathways.  The effects of MJN110 will be compared to clinically effective positive-­control analgesics (the mu  opioid receptor agonist oxycodone and the cyclooxygenase inhibitor ketoprofen), non-­analgesic negative  controls that nonspecifically depress or stimulate general behavior (the GABA-­A receptor positive allosteric  modulator diazepam and dopamine/norepinephrine transporter inhibitor amphetamine), and the direct CBR  agonist ∆9-­tetrahydrocannabinol (THC).  Aim 2 will determine MJN110 effectiveness to inhibit IP acid-­induced  activation of sensory and affective pain pathways.  Neuronal activation will be assessed with  immunohistochemical and fluorescent in situ hybridization of the proto-­oncogene cFos, and the chemical  phenotype of cFos-­positive neurons will be determined using double-­labeling with antibodies selective for  markers in glutamaterigic vs. GABAergic neurons.  Aim 3 will use high-­performance liquid chromatography-­ mass spectrometry to determine MJN110 effectiveness to modulate pain-­related changes lipidomic profiles of  fatty acids, oxilipins, and N-­acylethanolimines in sensory and affective pain pathways.  Overall, the proposed  research will provide a detailed evaluation of the antinocicpetive effectiveness of MJN110 for acute noxious  stimuli, as well as improve our understanding of the eCB system’s role in acute inflammatory pain signaling  and antinociception through comparative analyses of clinically-­relevant pain-­related behaviors and  neurochemical and lipidomic correlates.

项目概要 疼痛管理是美国的一个主要公共卫生问题，吗啡等阿片类药物被广泛使用。 治疗剧烈疼痛，但它们具有局限性，例如滥用可能性和潜在致命的呼吸道疾病 抑郁症已导致当前的阿片类药物公共卫生危机。 包括大麻素受体 (CBR)、内源性大麻素 (ECB)、脂质神经递质和酶 负责 eCB 的合成和降解，已成为有希望的靶标来源 候选非阿片类镇痛药的开发。特别是单酰甘油脂肪酶（MAGL）。 分解 eCB 激动剂 2-花生四烯酰甘油 (2-AG)，MAGL 抑制可增加 2-AG 水平， 增加 CBR 激活，并可能抑制介导不同作用的神经通路中与疼痛相关的活动 该 F31 应用提出了评估 MAGL 有效性的研究。 抑制剂 MJN110 可缓解成年男性一系列与疼痛相关的行为和神经化学终点 和雌性小鼠腹膜内施用稀乳酸（IP酸）作为急性、内脏和 目标 1 将确定 MJN110 缓解 IP 酸的有效性。 由脊髓和中枢疼痛处理介导的诱发感觉和情感疼痛相关行为 MJN110 的效果将与临床有效的阳性对照镇痛药（mu）进行比较。 阿片受体激动剂羟考酮和环氧合酶抑制剂酮洛芬），非镇痛阴性 非特异性抑制或刺激一般行为的控制（GABA-A 受体正变构 调节剂地西泮和多巴胺/去甲肾上腺素转运蛋白抑制剂安非他明），以及直接 CBR 激动剂 Δ9-四氢大麻酚 (THC) 目标 2 将确定 MJN110 抑制 IP 酸诱导的有效性。 感觉和情感疼痛通路的激活将通过以下方式进行评估。 原癌基因 cFos 的免疫组织化学和荧光原位杂交，以及化学 cFos 阳性神经元的表型将通过双标记和选择性抗体来确定 谷氨酸能神经元与 GABA 能神经元的标记物。目标 3 将使用高效液相色谱法。 质谱法确定 MJN110 调节疼痛相关脂质组学变化的有效性 总体而言，提议的脂肪酸、氧脂平和 N-酰基乙醇胺在感觉和情感疼痛途径中的作用。 研究将对 MJN110 对急性毒性药物的镇痛效果进行详细评估 刺激，并提高我们对 eCB 系统在急性炎症疼痛信号传导中作用的理解 通过对临床相关疼痛相关行为的比较分析和预期 神经化学和脂质组学相关性。