Regulation of hippocampal morphogenesis and homeostasis by the E3 ubiquitin ligase CRL5

E3 泛素连接酶 CRL5 对海马形态发生和稳态的调节

基本信息

  • 批准号:
    10089489
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 34.34万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-05-01 至 2024-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract: A long-standing question in biology is how cells respond to the myriad of signals around them generating a specific response. A paradigmatic example is found during mammalian brain development. Neurons born from progenitor cells located in discrete niches move out and migrate, sometimes long distances, to reach their final position. A variety of guidance cues pilot these neurons from their birthplace to their final location, where they stop, mature and integrate into the existing cellular network. Signaling pathways are activated in response to guidance cues or chemotactic signals and once the information is transduced, the original signaling pathway must be downregulated. Inappropriate regulation of signaling pathways causes neurons to mismigrate, lose responsiveness to new signals and/or sustain the original signaling response, causing harm or death to the cell. The overarching goal of the present project is to understand the mechanisms by which ubiquitin- dependent degradation of specific substrate proteins regulates hippocampal development and adult neurogenesis. The ubiquitin-proteasome system is one of the most efficient methods to tightly control signaling pathways, by targeting key signaling components for degradation. This system relies on the coordinated action of 3 enzymes, named E1, E2 and E3 ligases to conjugate the small protein ubiquitin to specific signaling effectors that will be targeted for degradation. The PI previously identified the E3 Cullin-5 RING ligase (CRL5) as a crucial regulator of neuron migration and cell position in several areas of the nervous system. However, the role of CRL5 in the developing and adult hippocampus has never been investigated. Our preliminary data identified novel CRL5-regulated signaling effectors during hippocampal development. Also, we show that CRL5 regulates the position of pyramidal neurons in the CA and neural progenitors and granule cells in the dentate gyrus. Moreover, depletion of CRL5 activity disrupts dendritogenesis and axogenesis of hippocampal neurons. Finally, our preliminary data also indicates that CRL5 regulates adult neurogenesis in the dentate gyrus. The three proposed specific aims will significantly advance our understanding of the role of CRL5 in the developing and adult hippocampus by answering: 1) Which signaling pathways are regulated by CRL5 in the developing hippocampus and in the adult?; 2) What is the role of the ARLA4C signaling in the hippocampus?; 3) How does CRL5 regulate migration and dendrite and axon formation in hippocampal cells?; and 4) How does CRL5 influence adult neurogenesis? The successful completion of the project will provide the first molecular portrait of the hippocampal signaling pathways regulated by CRL5, reveal the biological role of CRL5 in the hippocampus, and identify CRL5 as a novel regulator of adult neurogenesis in the hippocampus.
项目摘要/摘要: 生物学中一个长期存在的问题是细胞如何对其周围的无数信号做出反应,从而产生 具体回应。一个典型的例子是在哺乳动物大脑发育过程中发现的。神经元诞生于 位于离散生态位中的祖细胞会移出并迁移,有时是很长的距离,以到达最终的位置 位置。各种引导信号引导这些神经元从它们的出生地到它们的最终位置,在那里它们 停止、成熟并融入现有的蜂窝网络。信号通路被激活以响应 引导线索或趋化信号,一旦信息被转导,原始信号通路 必须下调。信号通路的不当调节会导致神经元错误迁移、丢失 对新信号的反应和/或维持原来的信号反应,导致伤害或死亡 细胞。本项目的总体目标是了解泛素化的机制 特定底物蛋白的依赖性降解调节海马发育和成人 神经发生。泛素-蛋白酶体系统是严格控制信号传导的最有效方法之一 途径,通过针对关键信号成分进行降解。该系统依赖于协调行动 3 种酶,称为 E1、E2 和 E3 连接酶,用于将小蛋白泛素与特定信号传导结合 将成为降解目标的效应器。 PI 先前鉴定出 E3 Cullin-5 RING 连接酶 (CRL5) 作为神经系统多个区域的神经元迁移和细胞位置的重要调节剂。然而, CRL5 在发育中和成年海马体中的作用从未被研究过。我们的初步数据 在海马发育过程中发现了新的 CRL5 调节信号效应器。此外,我们还表明 CRL5 调节 CA 中锥体神经元以及齿状神经祖细胞和颗粒细胞的位置 回。此外,CRL5 活性的缺失会破坏海马神经元的树突发生和轴突发生。 最后,我们的初步数据还表明 CRL5 调节齿状回的成体神经发生。这 提出的三个具体目标将显着增进我们对 CRL5 在发展中国家的作用的理解 和成年海马体,回答:1) 在发育中哪些信号通路受 CRL5 调节 海马体和成人? 2)ARLA4C信号在海马体中的作用是什么? 3)如何 CRL5 是否调节海马细胞的迁移以及树突和轴突的形成? 4) CRL5 如何 影响成年神经发生?该项目的成功完成将提供第一张分子肖像 CRL5 调节的海马信号通路的研究揭示了 CRL5 在海马信号通路中的生物学作用 并确定 CRL5 是海马体中成人神经发生的新型调节剂。

项目成果

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