Molecular Regulation of Vascular Calcification in Diabetes

糖尿病血管钙化的分子调控

基本信息

  • 批准号:
    10044410
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-10-01 至 2023-09-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Vascular calcification and stiffness are hallmarks of diabetic vascular disorder, a prevalent cardiovascular complication that leads to increased morbidity and mortality in the Veteran's population. The Veterans Affairs Diabetes Trial has documented that vascular calcification was elevated in the Veterans, but the lipid-lowering statins failed to inhibit the disease progression. Disrupted circadian clock is a common issue in military personnel, which affects many of our Veterans. Abnormal circadian rhythm has been associated with exacerbated diabetic cardiovascular disease. However, the role of abnormal circadian rhythm in accelerating pathogenesis of diabetic vascular disease is not clear. Therefore, the current application aims to understand how disruption of normal circadian rhythms may affect vascular calcification and stiffness in diabetes, which would fill the unmet scientific gaps. Diabetes is often featured with both hyperglycemia and oxidative stress, which are known to promote protein O-GlcNAcylation, a key posttranslational protein modification that regulates numerous cellular processes. We have shown that in vascular smooth muscle cells (VSMC), elevated O- GlcNAcylation/AKT/FOXO signaling induces the expression of the master calcification factor, Runx2, thus promoting VSMC calcification. In preliminary studies, we uncovered a time-of-day oscillation of Runx2 expression along with BMAL1, the key circadian regulator, in mouse aortas in vivo and in VSMC in vitro. In diabetic mouse arteries, elevation of O-GlcNAcylation and increased expression of BMAL1 were identified, which was associated with upregulation of Runx2. Furthermore, using BMAL1 deficient VSMC, we determined a causative regulation of O-GlcNAcylation in VSMC by BMAL1-dependent signals. Therefore, we hypothesize that “Abnormal circadian rhythm promotes vascular calcification in diabetes through O-GlcNAcylation- regulated FOXO/Runx2 signaling axis.” With our newly generated inducible SMC-specific OGT and BMAL1 deletion mouse models, the proposal will uncover a novel causative role of vascular circadian clock and O- GlcNAcylation in regulating vascular calcification in diabetes; and delineate the underlying molecular mechanisms. Outcomes from the proposed studies will advance our knowledge in understanding of the basic mechanisms underlying pathogenesis of vascular calcification in diabetes, which should provide important molecular insights into clinical implications in the developing successful therapy for vascular disease featuring abnormal circadian clock and increased O-GlcNAcylation.
血管钙化和僵硬是糖尿病血管疾病的标志,糖尿病血管疾病是一种常见的心血管疾病 导致退伍军人发病率和死亡率增加的并发症。 糖尿病试验证明,退伍军人的血管钙化程度升高,但降脂药物 他汀类药物未能抑制疾病进展 生物钟紊乱是军队中的一个常见问题。 影响我们许多退伍军人的昼夜节律异常与人员有关。 然而,昼夜节律异常会加剧糖尿病心血管疾病。 糖尿病血管病变的发病机制尚不明确,因此,目前的应用目的在于了解。 正常昼夜节律的破坏如何影响糖尿病患者的血管钙化和僵硬,这 将填补未满足的科学空白,糖尿病通常以高血糖和氧化应激为特征, 已知可促进蛋白质 O-GlcNAc 酰化,这是一种关键的翻译后蛋白质修饰,可调节 我们已经证明,在血管平滑肌细胞 (VSMC) 中,O- 升高。 GlcNAcylation/AKT/FOXO 信号传导诱导主要钙化因子 Runx2 的表达,从而 在初步研究中,我们发现了 Runx2 的日内振荡。 在体内小鼠主动脉和体外 VSMC 中与关键昼夜节律调节因子 BMAL1 一起表达。 糖尿病小鼠动脉中 O-GlcNAc 酰化升高和 BMAL1 表达增加, 与 Runx2 的上调相关。此外,使用 BMAL1 缺陷的 VSMC,我们确定了 BMAL1 依赖性信号对 VSMC 中 O-GlcNAcylation 的因果调节。 “昼夜节律异常通过 O-GlcNAcylation 促进糖尿病血管钙化 - 调节 FOXO/Runx2 信号轴。” 缺失小鼠模型,该提案将揭示血管生物钟和 O-的新致病作用 糖基化在调节糖尿病血管钙化中的作用;并描绘了潜在的分子机制; 拟议研究的结果将增进我们对基本机制的理解。 糖尿病血管钙化的发病机制,这应该提供重要的 对开发血管疾病成功疗法的临床意义的分子见解 生物钟异常和 O-GlcNAcylation 增加。

项目成果

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