Enzyme-Mediated Synthesis of Functionalized Terpene Structures

酶介导的功能化萜烯结构的合成

基本信息

  • 批准号:
    7940803
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 50万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2012-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Enzyme-Mediated Synthesis of Functionalized Terpene Structures Project Summary/Abstract This application addresses broad challenge area (06), Enabling Technologies, and specific Challenge Topic 06-GM-109: Green chemistry and engineering for drug discovery, development, and production. Terpenes, constituting one of the most diverse groups of compounds synthesized by biological systems, have been used as antibacterial, antifungal, and anticancer agents in the treatment of human disease. Despite the high value of many terpenes as therapeutic targets, chemical synthesis routes have proven elusive due to the presence of several chiral centers in the terpene core and the need for differential protection and deprotection of functional groups. In the last ten years there has been tremendous progress in the chemical synthesis of complex functionalized terpenes using metal-based catalysts to execute regio and stereospecific reactions, and having access to small quantities of terpenes has been sufficient to confirm the therapeutic value of a number of drug candidates. However, going forward we will need cost-effective and green synthetic methods to produce quantities of therapeutic terpenes sufficient for drug development and commercialization. To address this problem, we propose a green chemistry platform for the synthesis of terpene olefins and functionalized terpenes of therapeutic value. First, through expression of selected known and novel terpene synthases in engineered microbial hosts, we will generate terpene olefins that constitute core structures of therapeutic compounds. Second, we will functionalize these terpene olefins using mutants of a highly efficient bacterial cytochrome P450 monooxygenase. Finally, we will optimize expression of these enzymes in microbial strains that we have engineered to overproduce universal terpene precursors in order to achieve high-level production of terpene olefins and oxidized terpenes of therapeutic value. Successful completion of this proposal will provide a microbial platform for the economical and clean synthesis of terpene olefins and oxidized terpenes of therapeutic value. This work has three significant impacts on human health. First, the microbial terpenes can then be used as late intermediates in the synthesis of complete therapeutic terpenes and terpene analogs, thus accelerating the discovery of terpene-based therapeutics. Second, microbial production of terpenes is more cost-effective and environment-friendly when compared to traditional organic synthesis methods that rely on expensive starting materials and toxic solvents and catalysts. Finally, the generality of the proposed platform will streamline the synthesis of other functionalized terpenes via the introduction and mutagenesis of new enzymes in our host strains. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: There are many natural products in the terpene family with promising or proven therapeutic characteristics. As yields from natural sources are frequently low, and typical chemical synthesis routes are often challenging and expensive, we aim to facilitate economical and clean enzyme-mediated synthesis of a number of these products. In addition, our plan enables green synthesis of product analogs for drug discovery and improvement programs though the use of mutant enzymes.
描述(由申请人提供):功能化萜烯结构的酶介导合成 项目摘要/摘要 本申请解决了广泛的挑战领域 (06)、实现技术和特定挑战主题 06-GM-109:用于药物发现的绿色化学和工程,开发、生产。萜烯是生物系统合成的最多样化的化合物之一,已被用作治疗人类疾病的抗菌剂、抗真菌剂和抗癌剂。尽管许多萜烯作为治疗靶标具有很高的价值,但由于萜烯核心中存在多个手性中心以及需要对官能团进行差异保护和脱保护,化学合成路线已被证明难以捉摸。在过去的十年中,使用金属基催化剂进行区域和立体定向反应的复杂功能化萜烯的化学合成取得了巨大进展,并且获得少量萜烯已足以证实许多萜烯的治疗价值。候选药物。然而,展望未来,我们将需要具有成本效益的绿色合成方法来生产足以用于药物开发和商业化的治疗性萜烯。为了解决这个问题,我们提出了一个用于合成萜烯烯烃和具有治疗价值的功能化萜烯的绿色化学平台。首先,通过在工程微生物宿主中表达选定的已知和新型萜烯合酶,我们将产生构成治疗化合物核心结构的萜烯烯烃。其次,我们将使用高效细菌细胞色素 P450 单加氧酶的突变体对这些萜烯进行功能化。最后,我们将优化这些酶在微生物菌株中的表达,这些微生物菌株可以过量生产通用萜烯前体,从而实现具有治疗价值的萜烯和氧化萜的高水平生产。该提案的成功完成将为经济、清洁合成具有治疗价值的萜烯和氧化萜提供一个微生物平台。这项工作对人类健康具有三个重大影响。首先,微生物萜烯可以用作合成完整的治疗性萜烯和萜烯类似物的后期中间体,从而加速基于萜烯的疗法的发现。其次,与依赖昂贵的原材料和有毒溶剂和催化剂的传统有机合成方法相比,微生物生产萜烯更具成本效益和环境友好。最后,所提出的平台的通用性将通过在我们的宿主菌株中引入和诱变新酶来简化其他功能化萜烯的合成。 公共健康相关性:萜烯家族中有许多天然产物具有前景良好或经过验证的治疗特性。由于天然来源的产量通常较低,并且典型的化学合成路线通常具有挑战性且昂贵,因此我们的目标是促进许多此类产品的经济且清洁的酶介导合成。此外,我们的计划通过使用突变酶实现药物发现和改进计划的产品类似物的绿色合成。

项目成果

期刊论文数量(3)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Functional characterization of four sesquiterpene synthases from Ricinus communis (castor bean).
  • DOI:
    10.1016/j.phytochem.2012.02.022
  • 发表时间:
    2012-06
  • 期刊:
  • 影响因子:
    3.8
  • 作者:
    Xinkai Xie;J. Kirby;J. Keasling
  • 通讯作者:
    Xinkai Xie;J. Kirby;J. Keasling
Versatile synthesis of probes for high-throughput enzyme activity screening.
用于高通量酶活性筛选的探针的多功能合成。
  • DOI:
    10.1007/s00216-013-6888-z
  • 发表时间:
    2013
  • 期刊:
  • 影响因子:
    4.3
  • 作者:
    deRond,Tristan;Peralta-Yahya,Pamela;Cheng,Xiaoliang;Northen,TrentR;Keasling,JayD
  • 通讯作者:
    Keasling,JayD
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