Class II MHC Transport and Function
II 类 MHC 运输和功能
基本信息
- 批准号:7750609
- 负责人:
- 金额:$ 36.42万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1994
- 资助国家:美国
- 起止时间:1994-05-01 至 2011-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AcuteAcylationAdjuvantAerosolsAffinityAgonistAmino Acid SequenceAntigen Presentation PathwayAntigensAreaAutomobile DrivingBacillus (bacterium)BindingCD4 Positive T LymphocytesCell MaturationCellsChronicCollaborationsDataDendritic CellsDependenceDissectionDistalDown-RegulationEngineeringEpigenetic ProcessFundingGene ExpressionGene ProteinsGenerationsGenesGeneticGenetic TranscriptionGenus MycobacteriumGoalsGrantHistone AcetylationHistonesHost DefenseHost resistanceHumanImmuneImmune responseImmunologic SurveillanceInfectionInflammatoryInterferon Type IIInvestigationKnock-outLeadLimb structureLipidsLipoproteinsMHC Class II GenesModelingMolecularMusMutateMycobacterium tuberculosisNatural ImmunityOrganismPathogenesisPatternPeptide Sequence DeterminationPhagosomesPhaseProcessProductionPropertyProteinsReceptor SignalingRecombinantsRegulationRelative (related person)ReportingResearchRoleSignal TransductionStructural ProteinStructureStructure-Activity RelationshipT cell responseT-LymphocyteTLR1 geneTLR2 geneTLR6 geneTestingTh1/Th2 Differentiation PathwayToll-like receptorsTuberculosisVaccinesVariantadaptive immunityantimicrobialcell typechromatin remodelingcytokineimmune functionin vivoin vivo Modelmacrophagemouse modelnovelpathogenreceptorresponse
项目摘要
Our goal is to study how infection with Mycobacterium tuberculosis (MTB) regulates antigen (Ag)
presenting cells (APCs, e.g.macrophages and dendritic cells). MTB is an important human
pathogen that evades host defenses to maintain chronic infection. Dendritic cells must present
MTB Ags to prime CD4 T cell responses, and CD4 effector T cells must recognize infected
macrophages presenting MTB Ags to provide effector functions, including production of IFN-g,
which is essential to host resistance. Regulation of macrophage ARC function by MTB is important
to tuberculosis pathogenesis but remains poorly understood. We propose that Toll-like receptor
(TLR) signaling by MTB pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) produces both immune-
activating effects (e.g.induction of pro-inflammatory cytokines by macrophages or maturation of
dendritic cells) and late phase downregulatory effects (e.g.inhibition of MHC-II expression and Ag
processing by macrophages that are chronically infected with MTB).
We will investigate the ability of MTB PAMPs to signal via TLRs to modulate dendritic cell and
macrophage APC function. We will focus on three major lipoprotein PAMPs of MTB that were
identified in our previous studies, namely LpqH (19-kDa lipoprotein), LprG and LprA. We will study
the ability of LpqH, LprG and LprA to signal via TLR2, TLR2/1 or TLR2/6, induce macrophage
expression of pro-inflammatory cytokines, act as adjuvants to influence Th1/Th2 differentiation of T
cell responses, promote dendritic cell maturation and cause late phase downregulation of
macrophage MHC-II expression and Ag processing (including signaling and chromatin remodeling
studies). Approaches will include production of recombinant His-tagged PAMPs and engineered
variants for structure-function studies, generation of PAMP knockout MTB and M. bovis BCG and
investigation of APC regulation by RFP-tagged mycobacteria in vivo with a mouse model of
tuberculosis. Overall, these studies will enhance our understanding of tuberculosis pathogenesis
and contribute to optimization of vaccine strategies for tuberculosis.
我们的目标是研究结核分枝杆菌(MTB)的感染如何调节抗原(AG)
呈现细胞(APC,例如巨噬细胞和树突状细胞)。 MTB是重要的人
逃避宿主防御以维持慢性感染的病原体。树突状细胞必须存在
MTB AGS对基本CD4 T细胞反应,CD4效应T细胞必须识别感染
出现MTB AGS以提供效应子功能的巨噬细胞,包括IFN-G的产生,
这对于托管阻力至关重要。 MTB对巨噬细胞弧功能的调节很重要
结核病的发病机理,但仍然很少了解。我们提出类似Toll的受体
(TLR)通过MTB病原体相关的分子模式(PAMP)信号传导,两者都会产生免疫
激活作用(例如,巨噬细胞诱导促炎性细胞因子或成熟
树突状细胞)和晚期下调作用(例如,抑制MHC-II表达和Ag
由巨噬细胞的加工,巨噬细胞长期感染了MTB)。
我们将研究MTB弹药通过TLR发出信号的能力,以调节树突状细胞和
巨噬细胞APC功能。我们将重点关注MTB的三个主要脂蛋白PAMP
在我们以前的研究中鉴定出LPQH(19-KDA脂蛋白),LPRG和LPRA。我们将学习
LPQH,LPRG和LPRA通过TLR2,TLR2/1或TLR2/6发出信号的能力,诱导巨噬细胞
促炎细胞因子的表达,充当影响T的Th1/Th2分化T的佐剂
细胞反应,促进树突状细胞的成熟并导致后期下调
巨噬细胞MHC-II表达和AG加工(包括信号和染色质重塑
研究)。方法将包括生产重组的His标记的助手和工程
用于结构功能研究的变体,pAMP基因敲除MTB和M. Bovis BCG和
用RFP标记的分枝杆菌在体内对APC调节的调节,并使用小鼠模型
结核。总体而言,这些研究将增强我们对结核病发病机理的理解
并有助于优化结核病策略。
项目成果
期刊论文数量(7)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Interferon-gamma differentially regulates antigen-processing functions in distinct endocytic compartments of macrophages with constitutive expression of class II major histocompatibility complex molecules.
干扰素-γ 差异性地调节巨噬细胞不同内吞区室中的抗原加工功能,并组成型表达 II 类主要组织相容性复合物分子。
- DOI:10.1046/j.1365-2567.1996.d01-632.x
- 发表时间:1996
- 期刊:
- 影响因子:6.4
- 作者:Hockett,RD;Cook,JR;Findlay,K;Harding,CV
- 通讯作者:Harding,CV
B lymphocytes secrete antigen-presenting vesicles.
- DOI:10.1084/jem.183.3.1161
- 发表时间:1996-03-01
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Raposo G;Nijman HW;Stoorvogel W;Liejendekker R;Harding CV;Melief CJ;Geuze HJ
- 通讯作者:Geuze HJ
P2X7 receptor-stimulated secretion of MHC class II-containing exosomes requires the ASC/NLRP3 inflammasome but is independent of caspase-1.
P2X7 受体刺激的含 MHC II 类外泌体的分泌需要 ASC/NLRP3 炎性体,但不依赖于 caspase-1。
- DOI:10.4049/jimmunol.0802968
- 发表时间:2009-04-15
- 期刊:
- 影响因子:0
- 作者:Qu Y;Ramachandra L;Mohr S;Franchi L;Harding CV;Nunez G;Dubyak GR
- 通讯作者:Dubyak GR
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