From complex data to complex structures: new methods for structural biology

从复杂数据到复杂结构:结构生物学新方法

基本信息

  • 批准号:
    10796695
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 10.72万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-07-01 至 2027-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project abstract X-ray crystallography and cryoEM single particle reconstruction (cryoEM SPR) generate uniquely detailed structural information that is used to: (1) understand cellular processes at the molecular level, (2) explain and validate results obtain by other biochemical, biophysical and cell biology methods, and also (3) guide drug design studies. All these applications are highly relevant to the NIH mission. The proposal aims to advance data analysis methods for X-ray and cryoEM diffraction and cryoEM SPR so that reliable and informative structural models can be obtained from micro- and nanocrystals with both techniques as well as from single molecules (particles) with electron microscopy. The PI aims to expand X-ray crystallography and cryoEM SPR methods to new areas by highly hierarchical application of data mining and dimensionality reduction methods. The data richness generated by recent changes in hardware enables deep exploration of much more elaborate, non-random start algorithms that have better convergence than the random start methods that are frequently used in computational approaches. In diffraction methods, one frequently needs to combine data from multiple crystals for successful structure solution. However, optimal averaging should only consider data that represent the same structural source of diffraction patterns, so there is a fundamental need to segregate individual samples into distinct groups that are internally isomorphous. In traditional approaches, complex non-isomorphism patterns result in combinatorial complexity of data analysis in the presence of incompleteness and low signal-to-noise for individually contributing datasets. The PI will develop methods addressing this long-standing unsolved problem, with the methods having potential to also advance the analysis of biologically relevant structural variability that manifests as non- isomorphism in experimental date. In cryoEM diffraction, data analysis does not yet produce reliable structural results consistently, de novo structure solution is limited to a small number of projects where direct methods can be used, and for small molecules, determination of absolute configuration remains a challenge. The PI will develop and implement experimental and computational solutions to advance modeling of systematic effects encountered in electron diffraction and to expand phasing approaches in electron crystallography to address these outstanding problems. The PI will also work on developing estimators of bias magnitude and debiasing procedures to expand cryoEM SPR so that much smaller particles can be modelled reliably. Finally, the PI will develop approaches relying on comparative genomics so that structural models can be built and validated at very low resolution that are currently outside of the reach for molecular interpretation. All research will rely on the strong expertise of the PI in selected areas.
项目摘要 X 射线晶体学和冷冻电镜单粒子重建 (cryoEM SPR) 生成独特的详细信息 结构信息用于:(1) 在分子水平上理解细胞过程,(2) 解释和 验证其他生物化学、生物物理和细胞生物学方法获得的结果,并且 (3) 指导药物设计 研究。所有这些应用都与 NIH 的使命高度相关。该提案旨在推进数据分析 X 射线、cryoEM 衍射和cryoEM SPR 方法,以便建立可靠且信息丰富的结构模型 可以通过这两种技术从微米和纳米晶体以及单分子(颗粒)获得 用电子显微镜。 该 PI 旨在通过高度分层将 X 射线晶体学和冷冻电镜 SPR 方法扩展到新领域 数据挖掘和降维方法的应用。最近产生的数据丰富性 硬件的变化使得能够深入探索更复杂的非随机启动算法 比计算方法中经常使用的随机启动方法具有更好的收敛性。 在衍射方法中,人们经常需要结合多个晶体的数据以获得成功的结构 解决方案。然而,最佳平均应该只考虑代表相同结构源的数据 衍射图案,因此根本需要将单个样品分成不同的组,这些组是 内部同构。在传统方法中,复杂的非同构模式导致组合 在存在不完整性和低信噪比的情况下,数据分析的复杂性,以供单独贡献 数据集。 PI 将开发解决这个长期悬而未决的问题的方法,这些方法具有 也有可能推进对生物学相关的结构变异性的分析,这些变异性表现为非 实验数据的同构。在冷冻电镜衍射中,数据分析尚未产生可靠的结构 结果一致,从头结构解决方案仅限于直接方法可以使用的少数项目 对于小分子来说,绝对构型的确定仍然是一个挑战。 PI 将 开发并实施实验和计算解决方案,以推进系统效应建模 电子衍射中遇到的问题并扩展电子晶体学中的定相方法来解决 这些突出问题。 PI 还将致力于开发偏差大小和去偏差的估计器 扩展cryoEM SPR的程序,以便可以可靠地模拟更小的颗粒。最后,PI 将 开发依赖于比较基因组学的方法,以便可以在以下位置建立和验证结构模型 分辨率非常低,目前超出了分子解释的范围。所有的研究都将依赖于 PI 在选定领域的强大专业知识。

项目成果

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