A three dimensional multimodal cellular connectivity atlas of the mouse hypothalamus
小鼠下丘脑三维多模态细胞连接图谱
基本信息
- 批准号:10719606
- 负责人:
- 金额:$ 65.22万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-07-15 至 2028-05-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:3-DimensionalAggressive behaviorAlgorithmsAnatomyAndrogen ReceptorAnimalsAntibodiesArchitectureArousalAtlasesAxonBehaviorBehavioralBrainBrain regionCatalogsCircadian RhythmsClassificationDataDendritesDiseaseEstrogen ReceptorsFeeding behaviorsFemaleFoundationsFunctional disorderGenesGeneticGlutamatesGoalsHeterogeneityHistologicHomeostasisHumanHypothalamic structureImmunohistochemistryIndividualInformaticsInternal Ribosome Entry SiteInvestigationKnock-in MouseLabelLateral Hypothalamic AreaLightManualsMapsMetabolismMethodsMicroscopeMicroscopyModelingMolecularMonstersMorphologyMusNeural PathwaysNeuronsNeuropeptidesOrganizational ProductivityPathway interactionsPhysiologic ThermoregulationPlayProcessPropertyPublishingRabiesReporterReproductive BehaviorResolutionRoleSocial BehaviorSpecificityStructureSynapsesTaxonomyTechniquesTestingTracerUndifferentiatedViralVisualizationcalbindincell typecloud basedcomputational platformcomputer infrastructuredata exchangedata portaldesignexcitatory neuronhypocretininhibitory neuroninnovationmalemicroscopic imagingmultimodalitynetwork architectureneuralnovelreconstructionreproductivesexsexual dimorphism
项目摘要
Project Summary/Abstract
The mammalian hypothalamus plays a critical role in behaviors essential for survival. The lateral hypothalamic
area (LHA) occupies 55% of the hypothalamus and contains diverse neuron types, yet remains an
undifferentiated region in mouse atlases. Much remains unknown about its structural and functional organization
at the regional, cell-type specific, and individual neuron scales. Further, the hypothalamus is structurally and
functionally sexually dimorphic, yet differentiated brain atlases for the sexes is absent. We hypothesize that
multiscale heterogeneity of LHA structural organization underlies the specificity and properties of its cell type-
specific circuit functional organization. We will investigate this using established and innovative approaches to
correlate and synthesize molecular, cellular, and circuit-level LHA data into a multimodal, multiscale LHA
reference atlas. In Aim 1, we will construct a multiscale, multimodal, 3D reference atlas of the male and female
mouse hypothalamus based on the cyto- and chemoarchitecture of the LHA (Aim 1a). These volumetric 3D
lightsheet data will be registered to the Allen CCF and structural delineations will be conducted using a novel
cloud-based 3D approach. In Aim 1b, we will use our connectivity-based parcellation strategy to refine the
delineation of the LHA at a much higher granularity based on the systematic analysis of >300 sets of pre-collected
neural pathways and additional connectivity data collected via conditional (Cre-dependent) viral pathway tracing
methods. The refined parcellation of LHA subdivisions will be validated by investigating specificities of their
input/output organization. In Aim 2, we will systematically investigate LHA molecular diversity and network
organization across meso- and microscale resolutions. First, for each LHA subdivision, we will investigate the
molecular identities of target-specific GABA and GLU projection neurons by combining retrograde pathway
labeling with RNAscope or HiPlex RNAscope (Aim 2a). Then, for these target-specific GABA & GLU neuron
types, we will systematically examine their axon collateralizations (Aim 2b) and neural inputs (Aim 2c) using a 2-
way viral labeling method in Vgat-Cre and Vglut2-Cre knock-in mice. Finally, in Aim 2d, by combining a novel
genetic sparse labeling method (MORF) with brain clearing, 3D microscopic imaging, and computational
reconstruction algorithms, we will reconstruct the fine detailed single neuron morphology (dendrites and axons)
of >2000 GABA and GLU neurons in male and female LHA. All of the data will be registered into the newly
constructed 3D hypothalamic atlas (Aim 1) within the CCF to construct an unprecedentedly comprehensive
cellular atlas of the male and female hypothalamus. In Aim 3, we will establish a computational platform and a
specialized computational infrastructure for (1) circuit, neuronal, and synaptic reconstruction, annotation, and
error correction validated with efficient ground truth human assessments; and (2) for efficient data transfer,
storage, and dissemination. All CCF-registered neuronal morphology and connectivity data will be processed
and disseminated through our UCLA BRAIN data portal.
项目概要/摘要
哺乳动物的下丘脑在生存所必需的行为中起着至关重要的作用。下丘脑外侧
区域(LHA)占据下丘脑的 55%,包含多种神经元类型,但仍然是一个
小鼠图谱中的未分化区域。关于其结构和功能组织仍有很多未知之处
在区域、细胞类型特异性和个体神经元尺度上。此外,下丘脑在结构上和
功能上存在性别二态性,但不存在性别差异化的大脑图谱。我们假设
LHA 结构组织的多尺度异质性是其细胞类型的特异性和特性的基础
具体的电路功能组织。我们将使用既定和创新的方法对此进行调查
将分子、细胞和电路级 LHA 数据关联并合成为多模式、多尺度 LHA
参考图集。在目标 1 中,我们将构建男性和女性的多尺度、多模式、3D 参考图集
基于 LHA 的细胞和化学结构的小鼠下丘脑(目标 1a)。这些体积 3D
光片数据将被注册到 Allen CCF,并且将使用一种新颖的方法进行结构描绘
基于云的 3D 方法。在目标 1b 中,我们将使用基于连接的分割策略来完善
基于对超过 300 组预先收集的系统分析,以更高的粒度描绘 LHA
通过条件(Cre 依赖)病毒途径追踪收集的神经途径和其他连接数据
方法。 LHA 细分的精细分割将通过调查其特殊性来验证
输入/输出组织。在目标2中,我们将系统地研究LHA分子多样性和网络
跨介观和微观尺度分辨率的组织。首先,对于每个 LHA 细分,我们将调查
通过结合逆行途径确定靶标特异性 GABA 和 GLU 投射神经元的分子特性
用 RNAscope 或 HiPlex RNAscope 进行标记(目标 2a)。然后,对于这些特定目标的 GABA 和 GLU 神经元
类型,我们将使用 2- 系统地检查它们的轴突侧支(目标 2b)和神经输入(目标 2c)
Vgat-Cre 和 Vglut2-Cre 敲入小鼠中的病毒标记方法。最后,在 Aim 2d 中,通过结合小说
遗传稀疏标记方法 (MORF),具有大脑清理、3D 显微成像和计算功能
重建算法,我们将重建精细的单神经元形态(树突和轴突)
雄性和雌性 LHA 中超过 2000 个 GABA 和 GLU 神经元。所有的数据都会被注册到新的
在 CCF 内构建 3D 下丘脑图谱(目标 1),以构建前所未有的全面图谱
男性和女性下丘脑的细胞图谱。在目标3中,我们将建立一个计算平台和一个
用于 (1) 电路、神经元和突触重建、注释和
通过有效的地面真实人类评估验证错误纠正; (2) 为了高效的数据传输,
存储、传播。所有 CCF 注册的神经元形态和连接数据都将被处理
并通过我们的 UCLA BRAIN 数据门户进行传播。
项目成果
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