Study of the Safety, Tolerability, and Efficacy of an iPS Cell-based Therapy for Recessive Dystrophic Epidermolysis Bullosa Delivered with a Spray on Skin Device

使用皮肤喷雾装置治疗隐性营养不良性大疱性表皮松解症的 iPS 细胞疗法的安全性、耐受性和有效性研究

基本信息

  • 批准号:
    10721324
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 53.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-01 至 2024-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Recessive dystrophic epidermolysis bullosa (RDEB) is a rare genetic disorder characterized by fragility of the skin and mucous membranes. Affected individuals are born with open wounds and blisters which become recurrent and/or chronic over time. Both the skin and mucosal epithelia heal with scarring, causing fusion of the fingers and toes (pseudosyndactyly) and joint contractures, microstomia, and esophageal strictures. Non-skin complications include failure to thrive, anemia, and osteopenia/osteoporosis. The course of RDEB is unremitting, and patients surviving into adulthood have a high risk of developing aggressive squamous cell carcinomas that can be fatal. Shortened life-expectancy is the norm for patients with RDEB. There is no approved disease-modifying treatment for RDEB. Current therapies are palliative and focus on promoting wound healing, nutritional support, and treating complications as early as possible. RDEB is caused by mutations in COL7A1, leading to absence or deficiency of functional collagen VII (Col7), an integral component in the adhesion of epithelia to dermis in the skin and mucous membranes. Remission from the open wounds of RDEB could be obtained if functional Col7 is replaced in the skin. However, a durable remission can only be attained if an affected patient’s cells are genetically corrected, and a sufficient number of renewable cells engraft back into wounds. This pilot, phase 1 study will evaluate the safety and efficacy of one such approach in patients with RDEB who have the common mutation c.7485+5G>A. Using an ex vivo approach, the patient’s skin cells will be genetically corrected and reprogrammed into induced pluripotent stem cells (iPSCs) in an efficient one step process. The iPSCs will be differentiated into functional keratinocytes and fibroblasts expressing Col7. These keratinocytes and fibroblasts will be transplanted to the patient using a novel Spray-on-Skin device developed by AVITA Medical. The primary objective of this study is to evaluate the safety of this treatment approach. After treatment, patients will be monitored for 1 year for the development of squamous cell carcinoma or teratomas within the treated areas, immune reactions, and other adverse events. The secondary objectives are to provide proof-of- concept data that the use of genetically corrected iPSC-derived keratinocytes and fibroblasts will function normally and are an effective treatment for chronic wounds in patients with RDEB. The expression of Col7 and formation of anchoring fibrils after treatment will be evaluated. In addition, wound closure and the durability of wound closure compared to standard wound care will be studied. We hypothesize that this treatment will be safe and well-tolerated and lead to the regeneration of histologically normal skin expressing Col7 that is not prone to re-wounding. If successful, this work will lay the foundation for the development of iPSC-based therapies for other monogenic diseases affecting internal organs, where the difficulty in monitoring adverse effects of an iPSC-based therapy would make them unlikely first targets.
隐性营养不良性大疱性表皮松解症(RDEB)是一种罕见的遗传性疾病,其特征是脆弱 受影响的个体出生时就有开放性伤口和水泡。 随着时间的推移,皮肤和粘膜上皮会复发和/或慢性化,并形成疤痕。 手指和脚趾融合(假性并指)和关节挛缩、小口畸形和食管畸形 非皮肤并发症包括发育不良、贫血和骨质减少/骨质疏松症。 RDEB 是持续不断的,存活到成年的患者有很高的侵袭性风险 鳞状细胞癌可能是致命的,预期寿命缩短是患者的常态。 RDEB。目前还没有批准的缓解疾病的治疗方法。 促进伤口愈合、营养支持和尽早治疗并发症。 RDEB 是由 COL7A1 突变引起的,导致功能性 VII 型胶原蛋白缺失或缺乏 (Col7),皮肤和粘膜上皮与真皮粘附的重要组成部分。 如果在 RDEB 中替换功能性 Col7,则可以缓解 RDEB 的开放性伤口。 然而,只有受影响患者的细胞是遗传性的,才能获得持久的缓解。 纠正后,足够数量的可再生细胞将移植回伤口中。 评估一种此类方法对具有共同特征的 RDEB 患者的安全性和有效性 突变c.7485+5G>A 使用离体方法,对患者的皮肤细胞进行基因校正并 通过高效的一步过程将 iPSC 重新编程为诱导多能干细胞 (iPSC)。 分化为表达 Col7 的功能性角质形成细胞和成纤维细胞。 将使用 AVITA Medical 开发的新型皮肤喷雾装置将其移植到患者体内。 本研究的主要目的是评估这种治疗方法的安全性。 患者将接受为期一年的鳞状细胞癌或畸胎瘤发展监测 次要目标是提供治疗区域、免疫反应和其他不良事件的证据。 概念数据表明,使用经过基因校正的 iPSC 衍生的角质形成细胞和成纤维细胞将发挥作用 Col7 和 RDEB 的表达通常是治疗 RDEB 患者慢性伤口的有效方法。 此外,还将评估治疗后锚定原纤维的形成、伤口闭合和持久性。 我们将研究伤口闭合与标准伤口护理的比较。 安全且耐受性良好,可导致表达 Col7 的组织学正常皮肤再生 如果成功,这项工作将为基于 iPSC 的开发奠定基础。 影响内脏器官的其他单基因疾病的治疗,其中难以监测不良反应 基于 iPSC 的疗法的效果将使它们不太可能成为首要目标。

项目成果

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