The influence of proteostasis loss in aging hematopoietic stem cells on leukemia initiation
衰老造血干细胞蛋白稳态丧失对白血病发生的影响
基本信息
- 批准号:10700998
- 负责人:
- 金额:$ 35.71万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-09-15 至 2026-08-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AccelerationAcuteAcute Myelocytic LeukemiaAdultAffectAgeAgingAlanine-tRNA LigaseAttenuatedBiogenesisBiologicalBiological AssayBloodCell AgingCellsCellular StressChronicClonal Hematopoietic Stem CellDNA Sequence AlterationDNMT3aDNMT3a mutationDataDefectDevelopmentDiseaseElderlyEnvironmentEpigenetic ProcessEquilibriumFunctional disorderGene ExpressionGenesGeneticGenetic TranscriptionGoalsHeat shock proteinsHematopoiesisHematopoieticHematopoietic Stem Cell TransplantationHematopoietic stem cellsIncidenceInvestigationLifeLinkLongevityMalignant - descriptorMalignant NeoplasmsModelingMusMutateMutationOrganismPathway interactionsPredispositionProtein BiosynthesisProteinsProteomeRisk FactorsStressTestingTimeTransfer RNATranslationsage relatedagedbiological adaptation to stresscancer initiationexhaustionexperienceexperimental studyhematopoietic stem cell aginghematopoietic stem cell emergencehematopoietic stem cell self-renewalimprovedin vivoleukemiamisfolded proteinmitochondrial dysfunctionmutantnovel strategiesnovel therapeuticspermissivenesspostmitoticpreservationpressurepreventprogenitorprogramsproteostasisresponsesensorsingle-cell RNA sequencingstem cellsyoung adult
项目摘要
ABSTRACT
The goal of this proposal is to understand how loss of protein homeostats (proteostasis) in aging blood-forming
hematopoietic stem cells (HSCs) applies a selective pressure that promotes leukemia initiation. Loss of
proteostasis is one of the least understood hallmarks of aging, particularly as it relates to malignant
transformation. As an organism ages, misfolded proteins can accumulate in post-mitotic cells, or in cells that are
largely quiescent. This stresses the cell and can drive adaptive changes that are required to rebalance
proteostasis. HSCs are particularly susceptible to a loss of proteostasis. Adult HSCs have low rates of protein
synthesis relative to more frequently dividing lineage-committed blood progenitors. This helps maintain
proteostasis by preventing the biogenesis of misfolded proteins, and it is required to maintain adult HSC self-
renewal capacity. However, we have discovered that aged HSCs experience significant protein stress in vivo,
and proteostasis must be actively maintained through changes in gene expression and stress-response
pathways to sustain HSC self-renewal activity and longevity. In this regard, we have generated preliminary data
demonstrating that Hsf1, a critical proteostasis sensor that dynamically remodels the proteostasis network in
response to stress, is activated within aging HSCs where it is required to attenuate protein synthesis and
preserve HSC self-renewal capacity. These data indicate that aged HSCs must actively maintain proteostasis to
remain functional, and loss of proteostasis may create a selective pressure that promotes clonal hematopoiesis
and leukemia initiation. Based on these data, we hypothesize that a loss of proteostasis and pressure to maintain
proteostasis in aging HSCs promotes clonal hematopoiesis and acute myeloid leukemia (AML) initiation in older
adults. We propose two aims to test this hypothesis. In the first aim, we will use Aarssti/sti mice, which have a
defect in tRNA editing activity, to disrupt proteostasis in young and old adult mice. We will test whether
proteostasis disruption accelerates clonal hematopoiesis and AML initiation during aging in the setting of
Dnmt3aR878H and Tet2D/D mutations. In the second aim, we will test if normal age-related activation of Hsf1 creates
a permissive context for AML initiation in aging HSCs. We will conditionally delete Hsf1 in young and old adult
HSCs in the setting of a Dnmt3aR878H mutation with and without a cooperating NrasG12D mutation to determine if
it contributes to the emergence of clonal hematopoiesis and increased incidence of AML in older adults. These
studies will open new lines of investigation into a previously unappreciated link between age-related loss of
proteostasis (a hallmark of aging) and leukemia initiation. Therapies that mitigate proteostasis dysfunction could
preserve HSC clonal diversity later in life while reducing susceptibility to AML.
抽象的
该提案的目标是了解蛋白质稳态(蛋白质稳态)的丧失如何影响衰老的血液形成
造血干细胞(HSC)施加选择性压力,促进白血病的发生。损失
蛋白质稳态是人们最不了解的衰老标志之一,特别是因为它与恶性细胞有关
转变。随着生物体老化,错误折叠的蛋白质会在有丝分裂后细胞或有丝分裂后的细胞中积累。
基本上处于静止状态。这会给细胞带来压力,并可以驱动重新平衡所需的适应性变化
蛋白质稳态。 HSC 特别容易失去蛋白质稳态。成人 HSC 的蛋白质含量较低
相对于更频繁分裂的谱系定向血液祖细胞的合成。这有助于维持
通过防止错误折叠蛋白的生物发生来实现蛋白质稳态,并且需要维持成人 HSC 的自我合成
更新能力。然而,我们发现衰老的 HSC 在体内经历显着的蛋白质应激,
必须通过基因表达和应激反应的变化来积极维持蛋白质稳态
维持 HSC 自我更新活动和寿命的途径。对此,我们已经生成了初步数据
证明 Hsf1 是一种关键的蛋白质稳态传感器,可动态重塑蛋白质稳态网络
对压力的反应,在衰老的 HSC 中被激活,需要减弱蛋白质的合成和
保留 HSC 自我更新能力。这些数据表明,衰老的 HSC 必须积极维持蛋白质稳态
保持功能,蛋白质稳态的丧失可能会产生促进克隆造血的选择压力
和白血病的发生。根据这些数据,我们假设蛋白质稳态的丧失和维持蛋白质稳态的压力
衰老 HSC 中的蛋白质稳态促进老年人的克隆性造血和急性髓系白血病 (AML) 的发生
成年人。我们提出两个目标来检验这一假设。在第一个目标中,我们将使用 Aarssti/sti 小鼠,它们具有
tRNA 编辑活性缺陷,破坏年轻和年老成年小鼠的蛋白质稳态。我们将测试是否
在衰老过程中,蛋白质稳态破坏加速了克隆造血和 AML 的启动
Dnmt3aR878H 和 Tet2D/D 突变。在第二个目标中,我们将测试 Hsf1 的正常年龄相关激活是否会产生
老化 HSC 中 AML 启动的宽松环境。我们将有条件地删除年轻人和老年人中的 Hsf1
在 Dnmt3aR878H 突变(有或没有协同 NrasG12D 突变)的情况下,HSC 以确定是否
它有助于克隆造血的出现并增加老年人 AML 的发病率。这些
研究将开辟新的研究方向,以探究与年龄相关的丧失之间以前未被认识到的联系。
蛋白质稳态(衰老的标志)和白血病的发生。减轻蛋白质稳态功能障碍的疗法可以
在生命后期保留 HSC 克隆多样性,同时降低对 AML 的易感性。
项目成果
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