Regulation of CSE-Derived Hydrogen Sulfide in the Heart
CSE 衍生的硫化氢在心脏中的调节
基本信息
- 批准号:10659832
- 负责人:
- 金额:$ 52.15万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2023
- 资助国家:美国
- 起止时间:2023-04-01 至 2027-03-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase5&apos-AMP-activated protein kinaseAcuteAffectAnabolismAttentionBiologyCardiacCardiovascular DiseasesCardiovascular systemCystathionine beta-SynthaseCysteineCysteine DesulfhydraseCytoprotectionDataDevelopmentDiabetes MellitusEnergy MetabolismEnzymesExperimental ModelsHeartHeart failureHigh Fat DietHydrogen SulfideIn VitroIschemiaLipid MobilizationLipidsMitochondriaMyocardial Reperfusion InjuryNutrientPathologicPathologyPathway interactionsPhosphorylationPhosphorylation SitePhysiologicalPlayPost-Translational Protein ProcessingProcessProductionProteinsRegulationReportingRoleSerineSignal PathwaySignaling MoleculeStimulusStressTestingbeta-mercaptopyruvatecardioprotectioncombatdiet-induced obesityexperimental studygenetic approachin vivoinsightnovel therapeuticsnutrient deprivationoxidationperilipinpersulfidespressureprotein expressionprotein functionrecruitresponsesulfhydration
项目摘要
Project Summary
Hydrogen sulfide (H2S) is an endogenously produced signaling molecule that impacts protein function by
modifying cysteine residues through the formation of a persulfide bond by a process termed sulfhydration
(persulfidation). It is produced enzymatically by three enzymes in the cysteine biosynthesis pathway:
cystathionine-γ-lyase (CSE), cystathionine-β-synthase (CBS), and 3-mercaptopyruvate sulfutransferase (3-
MST). Numerous studies have reported a protective role for H2S in experimental models of acute myocardial
ischemia-reperfusion injury and heart failure. While these studies and others have established a cytoprotective
role for H2S, there are still unresolved questions regarding the biology of H2S. For instance, there is a lack of
understanding in how the endogenous production of H2S is regulated. Additionally, there is a need to identify
protein targets of H2S in response to different stimuli to unravel the mechanism by with H2S impacts adaptation
to stress. This proposal aims to offer new insights into the regulation of the H2S-producing activity of CSE. We
present new data that AMP-activated protein kinase (AMPK) increases CSE-derived H2S production via
phosphorylation of serine 126. Further studies identified perilipin 5 (Plin5) – a protein that promotes the
association of lipid droplets with mitochondria - as a protein modified by sulfhydration following nutrient
deprivation and AMPK activation. Our data also shows that the interaction of lipid droplets with mitochondria
following nutrient deprivation is dependent on CSE. Based on this evidence, we hypothesize that in response
to nutrient stress, AMPK induces the H2S-producing activity of CSE to impart adaptive cellular mechanisms.
Specifically, we hypothesize that CSE-derived H2S maintains energy metabolism during nutrient stress by
regulating the mobilization of lipid droplets to the mitochondria, in part, by altering the sulfhydration of Plin5. In
Aim 1, we will investigate the impact of serine 126 phosphorylation on the H2S-producing activity of CSE. In
Aim 2, we will investigate the Impact of CSE-derived H2S on maintaining Lipid Droplet-fueled β-oxidation
during nutrient deprivation. In Aim 3, we will determine the impact of sulfhydration on Plin5 during nutrient
deprivation. This project breaks new ground in defining a mechanism by which the H2S-producing activity of
CSE is regulated. As such, it has the potential to lead to the development of novel therapies aimed at
harnessing the physiological effects of H2S to combat cardiovascular disease.
项目概要
硫化氢 (H2S) 是一种内源产生的信号分子,通过以下方式影响蛋白质功能:
通过称为硫化作用的过程形成过硫键来修饰半胱氨酸残基
(过硫化)。它是由半胱氨酸生物合成途径中的三种酶酶促产生的:
胱硫醚-γ-裂解酶 (CSE)、胱硫醚-β-合酶 (CBS) 和 3-巯基丙酮酸磺基转移酶 (3-
许多研究报告了 H2S 在急性心肌实验模型中的保护作用。
虽然这些研究和其他研究已经确定了缺血再灌注损伤和心力衰竭的细胞保护作用。
尽管 H2S 的作用尚未得到解决,但有关 H2S 生物学的问题仍然存在。
了解如何调节 H2S 的内源产生此外,还需要确定。
H2S 响应不同刺激的蛋白质靶标,揭示 H2S 影响适应的机制
需要强调的是,该提案旨在为 CSE We 的 H2S 生产活动的监管提供新的见解。
提出的新数据表明 AMP 激活蛋白激酶 (AMPK) 通过以下方式增加 CSE 衍生的 H2S 产量:
丝氨酸 126 的磷酸化。进一步的研究发现了 perilipin 5 (Plin5)——一种促进丝氨酸 126 磷酸化的蛋白质。
脂滴与线粒体的关联 - 作为营养物质后通过硫化作用修饰的蛋白质
我们的数据还表明脂滴与线粒体的相互作用。
营养剥夺后的效果取决于 CSE。基于这一证据,我们对此进行了反击。
对于营养胁迫,AMPK 诱导 CSE 产生 H2S 的活性,从而赋予适应性细胞机制。
具体来说,我们研究了 CSE 衍生的 H2S 通过以下方式在营养胁迫期间维持能量代谢:
部分通过改变 Plin5 In 的硫酸化来调节脂滴向线粒体的动员。
目标 1,我们将研究丝氨酸 126 磷酸化对 CSE 产生 H2S 活性的影响。
目标 2,我们将研究 CSE 衍生的 H2S 对维持脂滴驱动的 β-氧化的影响
在目标 3 中,我们将确定营养缺乏期间硫化作用对 Plin5 的影响。
该项目在定义 H2S 生产活动的机制方面开辟了新天地。
因此,CSE 受到监管,有可能导致针对该疾病的新疗法的开发。
利用 H2S 的生理效应来对抗心血管疾病。
项目成果
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