Evolution of fold-switching in the metamorphic chemokine XCL1

变质趋化因子 XCL1 中折叠转换的进化

基本信息

  • 批准号:
    10475442
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-09-14 至 2023-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract The goal of this project is to understand how and why a metamorphic protein evolved from a non- metamorphic ancestor using the human chemokine XCL1 as a model system. Nearly all known proteins adopt a single folded structure, but XCL1 is a rare example of a fold-switching, or metamorphic, protein. Metamorphic proteins reversibly exchange between two entirely different, incompatible structures. Because fold-switching is incompatible with the two disulfide bonds that are absolutely conserved elsewhere in the chemokine family, XCL1 likely evolved to be metamorphic from a non-metamorphic (`monomorphic') ancestor. We propose to investigate the evolution and chemical control of fold- switching in the prototypical metamorphic protein XCL1 in three specific aims. Experiments in aim 1 are designed to test the hypothesis that disulfide loss in a protein ancestor of XCL1 was accompanied by other permissive mutations that preserved the chemokine fold while allowing fold-switching mutations that to accumulate. Using ancestral sequence reconstruction and NMR spectroscopy, we will resurrect and compare the structures and fold-switching behavior of the sequences at branch points in XCL1 evolution. We expect to identify key mutations that imparted metamorphic folding to the monomorphic XCL1 ancestor. Specific aim 2 seeks to answer the question: why is human XCL1 metamorphic? We hypothesize that fold-switching conferred a functional advantage to an XCL1 ancestor that was subsequently optimized for its role in the human immune system. XCL1 binds and activates the chemokine receptor XCR1 using the conserved chemokine fold. However, we recently identified another receptor that binds its alternative non-chemokine fold, an interaction that may have exerted selective pressure on XCL1 evolution, and will define the structural basis for its recognition by both receptor proteins. In specific aim 3, we will use Rosetta multi-state design to identify sequences that shift between two distinct, folded, monomeric structures. Structural dynamics of the most promising designs will be characterized by NMR and other biophysical measurements. Metamorphic designs and related monomorphic sequences will be systematically analyzed to assess the relative importance of interface optimization, flexibility or strain, and internal contact networks and identify features required to encode multiple structures in a single protein. Collectively, the proposed studies will provide a deeper understanding of the evolutionary origin of fold-switching proteins, an important but underrepresented category of biomolecules.
项目概要/摘要 该项目的目标是了解变态蛋白如何以及为何从非变态蛋白进化而来。 使用人类趋化因子 XCL1 作为模型系统的变态祖先。几乎所有已知的蛋白质 采用单折叠结构,但 XCL1 是折叠转换或变态蛋白质的罕见例子。 变态蛋白质在两种完全不同、不相容的结构之间可逆地交换。 因为折叠转换与绝对保守的两个二硫键不相容 在趋化因子家族的其他地方,XCL1 可能从非变态进化为变态。 (“单态”)祖先。我们建议研究折叠的进化和化学控制 在三个特定目标中切换原型变态蛋白 XCL1。目标 1 的实验是 旨在检验以下假设:XCL1 蛋白质祖先中的二硫键丢失伴随着 其他允许突变保留趋化因子折叠,同时允许折叠转换突变 那个去积累。使用祖先序列重建和核磁共振波谱,我们将复活 并比较 XCL1 中分支点序列的结构和折叠切换行为 进化。我们期望鉴定出赋予变质折叠作用的关键突变 单态 XCL1 祖先。具体目标 2 旨在回答以下问题:为什么人类是 XCL1 变质的?我们假设折叠转换赋予 XCL1 功能优势 随后针对其在人类免疫系统中的作用进行了优化。 XCL1 结合并且 使用保守的趋化因子折叠激活趋化因子受体 XCR1。然而,我们最近 确定了另一种结合其替代非趋化因子折叠的受体,这种相互作用可能具有 对 XCL1 进化施加选择性压力,并将通过以下方式定义其识别的结构基础 两种受体蛋白。在具体目标3中,我们将使用Rosetta多状态设计来识别序列 在两个不同的、折叠的单体结构之间转换。最有前途的结构动力学 设计将通过核磁共振和其他生物物理测量来表征。变质设计和 相关的单态序列将被系统分析,以评估其相对重要性 界面优化、灵活性或应变以及内部联系网络并确定所需的功能 在单个蛋白质中编码多个结构。总的来说,拟议的研究将提供更深入的研究 了解折叠转换蛋白的进化起源,这是一个重要但代表性不足的蛋白 生物分子的类别。

项目成果

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