The intersection of diet, cell metabolic state, and SIV reservoir transcription

饮食、细胞代谢状态和 SIV 储存库转录的交叉点

基本信息

  • 批准号:
    10618546
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 25.43万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-08-10 至 2025-07-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary/Abstract The main obstacle to curing HIV-1 infection is a reservoir that consists of resting memory CD4 T cells whose genomes contain inducible and replication-competent HIV-1 proviruses. Decay of the reservoir is slow and this has reinforced a notion that proviral HIV-1 DNA is largely transcriptionally silent. A wide body of recent evidence has pointed to the contrary. At any point in time, a non-negligible fraction of the HIV-1 reservoir remains transcriptionally active despite complete suppression with antiretroviral therapy (ART). Moreover, latent HIV-1 transcription can be induced above these apparent baseline levels with HIV-1 stimulatory compounds, deemed latency reversal agents (LRAs). Some LRAs have been able to modestly reduce reservoir size in small clinical or pre-clinical trials of HIV-1+ humans or SIV+ rhesus macaques (RMs). However, a current limitation of LRA use is that to date, these agents have been tested only in very narrow patient/animal cohorts, not representative of heterogeneity that exists in the HIV-1+ population, and not accounting for age, gender, or the prevalence of additional co-morbidities associated with HIV-1. Type 2 diabetes in particular is a co- morbidity that is prevalent in PLWH, and is the result of an imbalance of the dietary hormone insulin. In preliminary studies, we find that CD4 T cells (which serve as the principle reservoir for HIV-1) express the insulin receptor and respond to insulin by activating the PI3K signaling pathway. PI3K signaling is known to be upstream of (1) metabolic regulators of latent HIV-1 transcription (mTORC signaling) and (2) transcription factors involved in binding to the HIV-1 promoter (Sp1 and FOXO1). In these proposed studies, we will take advantage of an existing well-powered cohort of fully ART-suppressed SIV+ RMs to probe the role of insulin signaling as a regulator of the HIV-1/SIV lifecycle. We will employ cutting-edge phospho-proteomic methods to examine how the dietary hormone insulin influences transcription of latent SIV in (Aim 1) the context of LRA-based biologics that share common signaling cascades with insulin and (Aim 2) the context of natural blood glucose/insulin fluctuations that occur with dietary intake. The application will seek to define on a basic level (1) the insulin “signalome” in CD4 T cells (2) as-yet explored dietary factors that may influence transcriptional activity of latent HIV-1 and importantly (3) provide a conceptual framework for future studies on LRA use in settings in which insulin signaling is impaired.
项目概要/摘要 治愈 HIV-1 感染的主要障碍是由静息记忆 CD4 T 细胞组成的储存库,其基因组 含有可诱导且具有复制能力的 HIV-1 原病毒,其储存库的衰变速度较慢,这增强了病毒的抵抗力。 最近大量证据表明,前病毒 HIV-1 DNA 在转录上基本上是沉默的。 相反,在任何时间点,HIV-1 储存库的一个不可忽略的部分仍然保持转录活性。 抗逆转录病毒疗法(ART)完全抑制此外,可以在这些之上诱导潜在的HIV-1转录。 HIV-1 刺激化合物的明显基线水平被视为潜伏逆转剂 (LRAs),一些 LRA 具有。 在 HIV-1+ 人类或 SIV+ 恒河猴的小型临床或临床前试验中,能够适度减小病毒库的大小 然而,目前 LRA 使用的一个限制是,迄今为止,这些药剂仅在非常小的动物中进行了测试。 狭窄的患者/动物群体,不代表 HIV-1+ 人群中存在的异质性,也不考虑 年龄、性别或与 HIV-1 相关的其他合并症尤其是合并症。 艾滋病感染者中普遍存在这种疾病,初步认为是饮食激素胰岛素失衡的结果。 研究中,我们发现 CD4 T 细胞(作为 HIV-1 的主要储存库)表达胰岛素受体并做出反应 已知 PI3K 信号通路是 (1) 代谢调节因子的上游。 潜在的 HIV-1 转录(mTORC 信号传导)和 (2) 参与与 HIV-1 启动子结合的转录因子 (Sp1 在这些拟议的研究中,我们将利用现有的完全 ART 抑制的强大队列。 SIV+ RM 探索胰岛素信号作为 HIV-1/SIV 生命周期调节剂的作用。 磷酸蛋白质组学方法检查膳食激素胰岛素如何影响潜在 SIV 的转录(目标 1) 基于 LRA 的生物制剂与胰岛素共享共同的信号级联,以及(目标 2)天然药物的背景 该应用程序将寻求在基本水平上定义 (1) 血糖/胰岛素波动。 CD4 T 细胞中的胰岛素“信号组”(2) 尚未探索可能影响潜在胰岛素转录活性的饮食因素 HIV-1 和重要的是 (3) 为未来在胰岛素注射环境中使用 LRA 的研究提供了一个概念框架 信号传导受损。

项目成果

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