Novel neurovascular protective mechanisms of PEDF after subarachnoid hemorrhage

PEDF对蛛网膜下腔出血后神经血管保护的新机制

• 批准号: 10358153
• 负责人: John H Zhang
• 金额: $ 40.03万
• 依托单位: LOMA LINDA UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2021-12-01 至 2026-11-30
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10358153
• 关键词: Acute; Affinity; Age; Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhages; Apoptosis; Apoptotic; Attenuated; Binding; Blood - brain barrier anatomy; Brain; Brain Edema; Brain Injuries; Brain hemorrhage; Cardiac Myocytes; Cell Death; Cell Survival; Cerebrovascular Spasm; Clinical; Data; Deterioration; Disease; Event; Genes; Glycoproteins; Goals; Homeostasis; In Vitro; Inflammatory; Injury; Intracranial Aneurysm; Intracranial Hypertension; Intranasal Administration; Ischemia; Link; Lipase; Maintenance; Malignant - descriptor; Mediating; Membrane; Modeling; Molecular; Morbidity - disease rate; Nervous System Physiology; Neurologic; Neurons; Ophthalmology; Outcome; Pathology; Pathway interactions; Patients; Perforation; Rattus; Recombinants; Research; Rodent; Rodent Model; Role; Rupture; Serine Proteinase Inhibitors; Signal Pathway; Stroke; Subarachnoid Hemorrhage; Survivors; Therapeutic; Tissues; Transient Cerebral Ischemia; Vascular Permeabilities; blood-brain barrier disruption; blood-brain barrier permeabilization; cell type; cerebral ischemic injury; clinical translation; granule cell; human fetal retinal pigment epithelial cell; improved; improved outcome; insight; knock-down; macular edema; member; mortality; neurobehavior; neuron apoptosis; neurovascular; new therapeutic target; novel; overexpression; pigment epithelium-derived factor; pigment epithelium-derived factor receptor; protective effect; protective efficacy; protein expression; sex; therapeutic target; transcription factor; treatment strategy

ABSTRACT  Aneurysmal  subarachnoid  hemorrhage  (SAH)  is  a  devastating  type  of  hemorrhagic  stroke  with  50%  mortality and long-­term morbidity in surviving patients.1-­4 Recently, the focus of SAH research has been shifted  to early brain  injury  (EBI)  which  comprises the acute  initial  events after  SAH,  such  as  elevation  of  intracranial  pressure  (ICP),  global  ischemia,  blood  brain  barrier  (BBB)  disruption,  brain  edema  formation,  neuronal  apoptosis,  activation  of  inflammatory  and  cell  death  pathways  that  contribute  to  delayed  neurological  deterioration, leading to mortality and morbidity after SAH.5-­8  Pigment-­epithelium  derived  factor  (PEDF)  is  a  pluripotent  glycoprotein  expressed  in  various  tissues  including  the  brain.9,14  PEDF  reduced  apoptosis  in  various  types  of  cells  including  neurons,14,18  osteoblasts24  and  cardiomyocytes.22  Likewise,  PEDF  reduced  vascular  permeability  and  macular  edema  in  ophthalmologic  pathologies.37,41  There  have  been  relatively  limited  studies  on  the  role  of  PEDF  following  stroke.  PEDF  has  been  shown  to  have  protective  effects  on  neuronal  cell  survival  in  vitro14,18  and  attenuated  cerebral  ischemic  injury  in  rodent  models.19-­21  PEDF  reduced  brain  edema  following  cold-­induced  injury  and  transient  cerebral  ischemia  in  rodent  models.20,21,42  However,  the  role  of  PEDF  following  SAH  has  not  been  explored.  Furthermore,  the  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF  have  not  been  studied.  This  proposal  will  elucidate  the  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF  through  anti-­apoptotic  and  BBB  protective pathways in a rodent endovascular perforation SAH model. We will sequentially determine the  role  of  endogenous  PEDF  and  then  evaluate  the  therapeutic  benefits  of  intranasal  administration  of  recombinant PEDF against early brain injury after SAH, specifically neuronal apoptosis and BBB disruption will  be  evaluated.  Additionally,  we  will  elucidate  the  downstream  signaling  pathways  of  PEDF  receptor  (PEDF-­R)  that contribute to anti-­apoptotic and BBB protective mechanisms of PEDF. We propose that PEDF will activate  PEDF-­R/NPD1/Erk1/2-­cRel  pathway  that  reduces  neuronal  apoptosis  with  intranasal  recombinant  PEDF  administration.  Also,  PEDF  activation  of  the  PEDF-­R/Nrf2/HO-­1  pathway  will  contribute  to  BBB  stabilization  after SAH. We will knockdown PEDF receptor and inhibit the pathways to elucidate the mechanism of PEDF-­R  signaling pathway mediated protection.    Overall,  this  proposal  will  provide  novel  insights  into  neurovascular  protective  mechanisms  of  PEDF.  Additionally,  this  proposal  will  establish  the  protective  efficacy  of  intranasal  administration  of  PEDF  as  a  potential therapeutic target against early brain injury after SAH.

抽象的 动脉瘤性蛛网膜下腔出血 (SAH) 是一种破坏性的出血性中风，50% 幸存患者的死亡率和长期发病率。1-4 最近，SAH 研究的重点已经转移 早期脑损伤 (EBI)，包括 SAH 后的急性初始事件，例如颅内压升高 压力（ICP）、全身缺血、血脑屏障（BBB）破坏、脑水肿形成、神经元 细胞凋亡、炎症和细胞死亡途径的激活，导致神经系统延迟 恶化，导致 SAH.5-8 后的死亡率和发病率 色素上皮衍生因子（PEDF）是一种在多种组织中表达的多能糖蛋白 9,14 PEDF 减少各种类型细胞的凋亡，包括神经元、14,18 成骨细胞24 22 同样，PEDF 可降低眼科疾病中的血管通透性和黄斑水肿 病理学。37,41 关于 PEDF 在中风后的作用的研究相对有限。 已被证明对体外神经细胞存活具有保护作用14,18 并减轻脑缺血 啮齿动物模型中的损伤。19-21 PEDF 可减轻冷损伤和短暂性脑损伤后的脑水肿 啮齿动物模型中的缺血。20,21,42 然而，SAH 后 PEDF 的作用尚未被探索。 此外，PEDF的神经血管保护机制尚未被研究。 阐明PEDF通过抗凋亡和BBB的神经血管保护机制 我们将依次确定啮齿动物血管内穿孔 SAH 模型中的保护途径。 内源性 PEDF 的作用，然后评估鼻内给药的治疗效果 重组 PEDF 可以对抗 SAH 后的早期脑损伤，特别是神经元凋亡和 BBB 破坏 此外，我们将阐明 PEDF 受体 (PEDF-R) 的下游信号通路。 有助于 PEDF 的抗凋亡和 BBB 保护机制。我们建议 PEDF 将激活 PEDF-R/NPD1/Erk1/2-cRel 通路通过鼻内重组 PEDF 减少神经元凋亡 此外，PEDF 激活 PEDF-R/Nrf2/HO-1 途径将有助于 BBB 稳定。 SAH后我们将敲低PEDF受体并抑制通路来阐明PEDF-R的机制。 信号通路介导的保护。 总体而言，该提案将为 PEDF 的神经血管保护机制提供新的见解。 此外，该提案将确定 PEDF 鼻内给药的保护功效 SAH 后早期脑损伤的潜在治疗靶点。