MECHANISM OF ALCOHOL TERATOGENESIS--OXIDATIVE STRESS
酒精致畸机制--氧化应激
基本信息
- 批准号:2046598
- 负责人:
- 金额:$ 17.27万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:1994
- 资助国家:美国
- 起止时间:1994-08-01 至 1998-07-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:alcoholic beverage consumption antioxidants cellular respiration disease /disorder model embryo /fetus toxicology ethanol fetal alcohol syndrome free radical oxygen laboratory rat lipid peroxides membrane lipids mitochondria neurotoxins oxidative stress postnatal growth disorder tissue /cell culture
项目摘要
Maternal ethanol (E) consumption often has a devastating and lasting
effect on fetal growth and development, both in humans and in animal
models. Yet, the mechanism(s) for this remaining uncertain and no
treatment, either preventative or postinsult for the fetal damage has
evolved.
Previous studies in our laboratory have documented a variety of fetotoxic
responses to E using rat models for in vivo exposure and primary cultures
of fetal cells in vitro. Recently we reported that in cultured fetal rat
hepatocytes (FRH), E blocked replication, induced total and mitochondrial
membrane damage, increased production of reactive oxygen species [O2 and
H2O2 (ROS)] and membrane lipid peroxidation products in whole cell and
mitochondria (M), and reduced GSH pools and ATP synthesis. Importantly,
normalizing cell antioxidant status could reverse these measures and
restore cell replicative capacity. Preliminary studies included here
illustrate similar responses in vivo after a maternal binge exposure as
well as in cultured neonatal astrocytes (A) and cardiac myocytes (CM),
and documented an E-related inhibition of M respiratory complexes I and
IV. Also, administration of allopurinol (AL) to dams concomitant with
E, normalized H2O2 production and GSH in fetal brain (but not liver),
indicating a xanthine oxidase interaction.
Thus, we hypothesize, first, that the underlying mechanism for the toxic
effects of E on fetal cells is E-induced generation of ROS, second, that
many of these fetotoxic effects can be prevented or mitigated by
treatments that optimize oxidant defense systems in fetal tissues, and
third, that E damage of M plays an important role in these processes.
The models will be Sprague Dawley rats exposed to E from gestation days
(GD) 3-20 (chronic) or on GD days 11-13, 14-17, 18-20 (binge). We will
focus on fetal brain, heart and liver as known targets fore, and on key
cells of these tissues, cultured RFH, A, and CM. Specific Aim 1 is to
define the oxidative stress with respect to ROS production, oxidative
products in membrane lipids (MDA, dienes, 4-hydroxynonenal), proteins
(thiol oxidation, aldehyde adducts), DNA (8-hydroxydeoxyguanosine),
antioxidant status (GSH, vitamin E, ascorbate), and activities of SOD,
catalase, and glutathione peroxidase. We will determine the rate of
onset; duration, degree, and gestational timing of E exposure needed to
elicit effects; and the reversibility of these parameters. Specific Aim
2 will develop treatment regimens to prevent or reduce this oxidative
stress and its consequences. To this end, we will optimize oxidative
defenses in E-exposed fetal tissues by maintaining GSH stores (with N-
acetylcysteine, S-adenosylmethionine) and other antioxidants (vitamin E,
ascorbate), and by administration of a xanthine oxidase inhibitor (AL).
These treatments will be tested individually and in combination to be
tailored to specific E exposure patterns and tissue requirements.
Specific Aim 3 will test the hypothesis that there are close connections
between E-related oxidative stress and M damage and that this is an
important factor in the fetotoxicity of E. We will define effects of E
on M integrity and function (especially respiratory chain) with respect
to onset, exposure pattern, and reversal by antioxidant treatment.
母体乙醇(E)的消费通常具有毁灭性和持久
对人类和动物的胎儿生长和发育的影响
型号。 然而,这种机制仍然不确定,没有
治疗,胎儿损害的预防性或灌注后的治疗
进化。
我们实验室的先前研究已经记录了各种胎儿毒性
使用大鼠模型对E的响应,用于体内暴露和原发性培养物
体外的胎儿细胞。 最近我们报道了养胎鼠
肝细胞(FRH),E阻塞复制,诱导总和线粒体
膜损伤,活性氧的产生增加[O2和
H2O2(ROS)]和全细胞中的膜脂质过氧化产物和
线粒体(M)以及减少的GSH池和ATP合成。 重要的是,
标准化细胞抗氧化剂状态可以扭转这些措施,并且
恢复细胞复制能力。 这里包括的初步研究
说明孕产妇暴露后体内类似的反应与
以及培养的新生儿星形胶质细胞(A)和心肌细胞(CM)
并记录了与M呼吸复合物I和
iv。 同样,给植醇(Al)给予大坝与
E,将H2O2的归一化H2O2产生和GSH(但不是肝脏),
指示黄嘌呤氧化酶相互作用。
因此,我们首先假设有毒的基本机制
E对胎儿细胞的影响是电子诱导的ROS的产生,其次是
这些胎儿毒性作用中的许多可以通过
优化胎儿组织中氧化剂防御系统的处理
第三,M的损害在这些过程中起着重要作用。
这些型号将是Sprague Dawley大鼠从妊娠开始暴露于E的
(GD)3-20(慢性)或GD天11-13、14-17、18-20(暴饮暴食)。 我们将
专注于胎儿大脑,心脏和肝脏作为已知靶标,以及钥匙
这些组织的细胞,培养的RFH,A和CM。 具体目标1是
定义有关ROS产生的氧化应激,氧化
膜脂质的产品(MDA,Dienes,4-羟基诺纳尔),蛋白质
(硫醇氧化,醛加合物),DNA(8-羟基氧鸟苷),
抗氧化剂状态(GSH,维生素E,抗坏血酸)和SOD的活动,
过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶。 我们将确定
发作; E暴露需要的持续时间,程度和妊娠时间
引起效果;以及这些参数的可逆性。 具体目标
2将制定治疗方案以防止或减少这种氧化
压力及其后果。 为此,我们将优化氧化剂
通过维持GSH商店(n-
乙酰半胱氨酸,S-腺苷甲硫代)和其他抗氧化剂(维生素E,
抗坏血酸),并通过给予黄嘌呤氧化酶抑制剂(AL)。
这些治疗方法将单独测试,并结合使用
根据特定的E暴露方式和组织要求量身定制。
特定目标3将检验有密切联系的假设
在电子相关的氧化应激和M损伤之间,这是
E.胎儿毒性的重要因素。我们将定义E的效果
关于M的完整性和功能(尤其是呼吸链)
发作,暴露方式和通过抗氧化剂治疗逆转。
项目成果
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