Targeting brain and bone metastases in metastatic breast cancer for improved patient survival

针对转移性乳腺癌的脑和骨转移,提高患者生存率

基本信息

  • 批准号:
    10564604
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 61.49万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-04-20 至 2028-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

A major clinical challenge in breast cancer is to prevent and to treat metastatic disease. Two key hurdles for therapies for metastatic breast cancer (MBC) patients are to treat brain metastases (BrnMets) and to prevent progression of bone metastases (BonMets). Chemotherapeutic drugs, including the taxanes, remain mainline therapies for stage IV patients with MBC. However, prolonged clinical use of taxanes is associated with development of multidrug resistance, dose-limiting hematopoietic toxicity, and neurotoxicity. Our ongoing efforts in this area has led to an investigational new drug, Sabizabulin. Use of Sabizabulin in MBC and other tumor models demonstrated suppression of primary tumor growth and tumor metastasis, and effectiveness in overcoming taxane resistance. Since Sabizabulin has limited brain penetration, its further modification led to the discovery of SB-216, a highly brain penetrable analog that has excellent efficacy in multiple taxane-resistant tumor models. To further develop the SB-216 scaffold for MBC, the goals of this project are to: (1) perform focused structural optimization based on the SB-216 scaffold to produce new potent and high brain penetrable analogs that can overcome taxane resistance for MBC BrnMets management; and (2) develop novel drug conjugates with bisphosphonate (BisPhos) for MBC bone BonMets treatment. AIM 1. Perform focused structure-based optimization based on the SB-216 scaffold to develop new analogs with high brain penetration ability. Crystal structures of tubulin/SB-216 complexes will be used to guide focused, iterative lead optimization. We will screen new analogs in vitro using a panel of MBC cell lines, including cells derived from PDX models, and normal cells. We will determine their brain penetrations to select the ten best compounds for in vivo efficacy studies. AIM 2. Determine the in vivo efficacy of selected SB-216 analogs for suppressing MBC BrnMets. We will first determine the maximum tolerable dose and pharmacokinetics for selected SB-216 analogs from Aim 1 to identify the overall best three analogs for in vivo evaluation using multiple well-characterized, pre-clinical models of MBC, including taxane-refractory models, each with pre-existing BrnMets to score for delay of metastatic progression. AIM 3. Conjugate Sabizabulin, SB-216 and its new analogs with BisPhos for more efficacious targeting of MBC BonMets, using the best Sabizabulin conjugate and paclitaxel as the references. Conjugating Sabizabulin, SB-216, or its new analogs with a BisPhos drug with very high affinity to bones will increase the efficacy of treating BonMets. Thus, we will optimize the linker chemistry and evaluate a variety of BisPhos drugs for conjugation. Conjugates will first be evaluated in vitro for stability and activation to select the two best conjugates for further in vivo efficacy studies using BonMet pre-clinical models. Impact: The addition of a new generation of tubulin inhibitor to the existing panel of chemotherapeutic drugs is likely to improve MBC patient PFS, OS and QOL. In addition, patients diagnosed with other types of metastatic solid tumors in which tubulin inhibitors are currently standard of care (SOC) could also benefit from this project.
乳腺癌的一个主要临床挑战是​​预防和治疗转移性疾病。的两个关键障碍 转移性乳腺癌 (MBC) 患者的治疗方法是治疗脑转移 (BrnMets) 并预防 骨转移的进展(BonMets)。包括紫杉烷类在内的化疗药物仍是主流 IV 期 MBC 患者的治疗。然而,长期临床使用紫杉烷类药物与 多药耐药性、剂量限制性造血毒性和神经毒性的发展。 我们在这一领域的持续努力催生了一种研究性新药 Sabizabulin。沙比布林的用途 MBC 和其他肿瘤模型显示出对原发性肿瘤生长和肿瘤转移的抑制作用,并且 克服紫杉烷耐药性的有效性。由于沙比布林的脑穿透力有限,因此进一步 修饰导致了 SB-216 的发现,这是一种高度脑渗透性类似物,在多种疾病中具有出色的功效 紫杉烷耐药肿瘤模型。为了进一步开发MBC的SB-216支架,该项目的目标是 目的:(1)基于SB-216支架进行重点结构优化,产生新的强效、高 可以克服 MBC BrnMets 管理中紫杉烷耐药性的大脑可穿透类似物; (2) 开发 用于 MBC 骨 BonMets 治疗的双膦酸盐 (BisPhos) 新型药物缀合物。 目的1.基于SB-216支架进行有针对性的基于结构的优化以开发新的类似物 具有较高的大脑穿透能力。微管蛋白/SB-216复合物的晶体结构将用于引导聚焦、 迭代先导优化。我们将使用一组 MBC 细胞系(包括细胞)在体外筛选新的类似物 源自 PDX 模型和正常细胞。我们将确定他们的大脑穿透力,选出十个最好的 用于体内功效研究的化合物。目的 2. 确定所选 SB-216 类似物的体内功效 抑制 MBC BrnMets。我们将首先确定最大耐受剂量和药代动力学 从目标 1 中选择了 SB-216 类似物,以确定使用多种方法进行体内评估的总体最佳三个类似物 特征明确的 MBC 临床前模型,包括紫杉烷难治性模型,每个模型都有预先存在的 BrnMets 对转移进展的延迟进行评分。 AIM 3. 缀合 Sabizabulin、SB-216 及其新类似物 使用最好的 Sabizabulin 结合物和紫杉醇,与 BisPhos 一起更有效地靶向 MBC BonMets 作为参考。将 Sabizabulin、SB-216 或其新类似物与 BisPhos 药物结合,具有非常高的 对骨骼的亲和力将提高 BonMets 的治疗效果。因此,我们将优化连接子化学和 评估多种 BisPhos 药物的缀合。首先将在体外评估缀合物的稳定性和 激活以选择两种最佳缀合物,以使用 BonMet 临床前模型进行进一步的体内功效研究。 影响:在现有化疗药物中添加新一代微管蛋白抑制剂 可能会改善 MBC 患者的 PFS、OS 和 QOL。此外,诊断患有其他类型转移性癌症的患者 目前以微管蛋白抑制剂为标准治疗(SOC)的实体瘤也可以从该项目中受益。

项目成果

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