TOLL RECEPTOR ACTIVATION OF NF-kB IN INSULIN RESISTANCE AND T2DM

胰岛素抵抗和 T2DM 中 NF-kB 的 TOLL 受体激活

基本信息

  • 批准号:
    7568822
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 29.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2006
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2006-02-15 至 2011-01-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

This application aims to identify initiating molecular and cellular events leading to the induction of obesity- and diet-induced insulin resistance. Our previous studies identified inflammation, specifically mediated by IKKP and NF-KB, as an underlying feature of insulin resistance. We have found that (A) NF-KB is activated by obesity and Western diet in fat and liver, but not muscle, (B) this leads to the production of proinflammatory cytokines (e.g. IL-6, resistin, FL-lp, TNF-a) and other markers and potential mediators of inflammation associated with the metabolic syndrome (e.g. CRP, PAI-1, etc.), (C) transgenic activation of NF-KB in fat or liver mimics these events and causes systemic insulinresistance in the absence of obesity, (D) insulin resistance is transmissible by transplanting affected fat, (E) insulin resistance is reversible by neutralizing cytokines stimulated by NF-KB in fat or liver, and (F), perhaps most importantly, inhibition of IKKP and NF-KB, either genetically or pharmacologically, reverses insulin resistance in animals and humans. To identify how Western diet and obesity incite this subacute inflammatory cascade, we have examined the known activators of NF-KB, including reactive oxygen (ROS), ER stress, PKC enzymes or proinflammatory cytokines. While any or all of these may activate NF-KB and cause insulin resistance under certain conditions, our attention has been drawn to the toll receptors (TLRs). The 13 members of the TLR family (including IL-1R and IL-18R) mediate their effects on NF-KB through common signaling pathways. MyD88, IRAK4 and IRAK-M in particular provide an opportunity to investigate this large field by manipulating only three key proteins. Preliminary results with MyD88-/-, MyD88+/- and IRAK4+/- mice show that decreases in TLR signaling reverse diet-induced insulin resistance. Proposed experiments use these and other genetic models to determine the tissue specific roles of TLR signaling in insulin resistance. The findings will improve our understanding of the role of subacute 'inflammation' in insulin resistance, T2D and the metabolic syndrome, and may identify new and more selective targets for therapeutic intervention.
该应用旨在识别导致肥胖和肥胖诱导的起始分子和细胞事件。 饮食引起的胰岛素抵抗。我们之前的研究发现了炎症,特别是由 IKKP 介导的 NF-KB,作为胰岛素抵抗的一个基本特征。我们发现 (A) NF-KB 被激活 肥胖和西方饮食中的脂肪和肝脏,而不是肌肉,(B)这会导致促炎物质的产生 细胞因子(例如 IL-6、抵抗素、FL-lp、TNF-a)和其他标志物和潜在的炎症介质 与代谢综合征相关(例如CRP、PAI-1等),(C)脂肪或中NF-KB的转基因激活 肝脏模仿这些事件并在没有肥胖的情况下引起全身胰岛素抵抗,(D) 胰岛素抵抗 可通过移植受影响的脂肪进行传播,(E) 胰岛素抵抗可通过中和细胞因子来逆转 受到脂肪或肝脏中 NF-KB 的刺激,以及 (F),也许最重要的是,抑制 IKKP 和 NF-KB, 从遗传或药理学角度,逆转动物和人类的胰岛素抵抗。确定西方如何 饮食和肥胖会引发这种亚急性炎症级联反应,我们检查了已知的 NF-KB 激活剂, 包括活性氧 (ROS)、ER 应激、PKC 酶或促炎细胞因子。虽然任何或全部 这些可能会激活 NF-KB 并在某些条件下引起胰岛素抵抗,我们的注意力已引起注意 Toll 受体 (TLR)。 TLR家族的13个成员(包括IL-1R和IL-18R)介导其 通过常见的信号通路对 NF-KB 产生影响。 MyD88、IRAK4 和 IRAK-M 特别提供了 通过仅操纵三种关键蛋白质来研究这个大领域的机会。初步结果与 MyD88-/-、MyD88+/- 和 IRAK4+/- 小鼠显示 TLR 信号传导的减少可逆转饮食诱导的胰岛素 反抗。拟议的实验使用这些和其他遗传模型来确定组织的特定作用 胰岛素抵抗中的 TLR 信号传导。这些发现将提高我们对亚急性的作用的理解 胰岛素抵抗、T2D 和代谢综合征中的“炎症”,并且可能会发现新的和更多的 治疗干预的选择性目标。

项目成果

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