Novel mechanism of aryl hydrocarbon receptor - mediated differential gene regulation

芳烃受体介导差异基因调控的新机制

基本信息

项目摘要

ABSTRACT Aryl hydrocarbon Receptor (AhR), a mediator of xenobiotic toxicity, is known to function as a ligand-activated transcription factor that binds to a xenobiotic response element (XRE, GCGTG motif) in association with its heterodimerization partner, the AhR nuclear translocator (Arnt) protein. This proposal is built on our observation that cinnabarinic acid (CA) mediated AhR-dependent induction of stanniocalcin 2 (stc2) attenuates stress induced apoptosis and protects against liver injury both in vitro and in vivo. stc2 induction was achieved in response to endogenous AhR agonist CA but not the classic exogenous AhR ligand 2,3,7,8- tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD). Moreover, CA in contrast to TCDD, was unable to trigger prototypical AhR target gene, cyp1a1 in hepatocytes and did not regulate xenobiotic metabolism. Therefore, stc2 and cyp1a1 genes exhibit mutually exclusive agonist-specific AhR-mediated transcriptional responsiveness with distinct physiological consequences. As a part of my K01 research, we observed interaction of Metastasis-associated protein 2 (MTA2), a known chromatin remodeling protein, with AhR exclusively upon CA treatment. AhR-MTA2 complex was recruited only to stc2, but not cyp1a1 promoter. In addition, CA treatment was able to exhibit histone H4 lysine 5 acetylation specifically at stc2 promoter concomitant with AhR-MTA2 complex recruitment. Our preliminary studies identified that chromatin architecture in addition to the primary DNA sequence significantly contributes to the agonist-specific differential gene expression. Building on our preliminary studies this proposal tests the hypothesis that CA-specific AhR-dependent epigenetic modifications and chromatin restructuring dictates transcription regulation of stc2, which in turn is responsible for cytoprotection following liver injury. Specific Aim 1 of this application will profile CA and TCDD specific epigenetic modifications as well as will identify the readers-writers-erasers of the histone modifications recruited to the XRE bounds AhR-MTA2 complex. Specific Aim 2 will determine role of chromatin architecture in agonist specific stc2 regulation by using CRISPR/Cas9 gene editing. Specific Aim 3 will interrogate mechanism by which CA-triggered stc2 protects against ethanol-induced apoptosis by identifying downstream cytoprotective pathway components activated by stc2. Therefore, the objective of this application is to decode CA-specific AhR-mediated transcription regulation of stc2 and decipher its cytoprotective function. Given stc2’s involvement in cytoprotection against liver injury, understanding its CA-specific regulation may serve as a key to developing future molecular therapeutics targeting hepatic diseases.
抽象的 芳基烃受体 (AhR) 是一种外源毒性介质,已知其功能是配体激活 与异生物质反应元件(XRE、GCTGG 基序)结合的转录因子,与其相关 异二聚化伙伴,AhR 核易位蛋白 (Arnt) 这个提议是建立在我们的基础上的。 观察到肉桂酸 (CA) 介导的 AhR 依赖性斯钙素 2 (stc2) 诱导减弱 在体外和体内均实现了应激诱导细胞凋亡并防止肝损伤。 响应内源性 AhR 激动剂 CA,但不响应经典的外源性 AhR 配体 2,3,7,8- 此外,与 TCDD 相比,CA 无法触发典型的 AhR。 靶基因cyp1a1在肝细胞中并不调节外源代谢,因此stc2和cyp1a1。 基因表现出相互排斥的激动剂特异性 AhR 介导的转录反应性,具有不同的 作为 K01 研究的一部分,我们观察到了转移相关的相互作用。 蛋白 2 (MTA2),一种已知的染色质重塑蛋白,仅在 CA 处理后与 AhR 结合。 复合物仅招募到 stc2,但不招募到 cyp1a1 启动子。此外,CA 处理能够表现出。 组蛋白 H4 赖氨酸 5 乙酰化特异性在 stc2 启动子处,伴随着 AhR-MTA2 复合物的募集。 我们的初步研究发现,除了初级 DNA 序列之外,染色质结构 基于我们的初步研究,显着促进了激动剂特异性差异基因表达。 该提案测试了 CA 特异性 AhR 依赖性表观遗传修饰和染色质的假设 重组决定了 stc2 的转录调控,而 stc2 又负责细胞保护 该应用的具体目标 1 还将分析 CA 和 TCDD 特定的表观遗传修饰。 这将识别招募到 XRE 边界 AhR-MTA2 的组蛋白修饰的读取器-写入器-擦除器 具体目标 2 将确定染色质结构在激动剂特异性 stc2 调节中的作用。 使用 CRISPR/Cas9 基因编辑,Specific Aim 3 将探究 CA 触发 stc2 的机制。 通过识别下游细胞保护途径成分来防止乙醇诱导的细胞凋亡 由 stc2 激活因此,该应用的目的是解码 CA 特定的 AhR 介导的。 stc2 的转录调控并破译其细胞保护功能。 细胞保护对抗肝损伤,了解其 CA 特异性调节可能是开发的关键 未来针对肝病的分子疗法。

项目成果

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