A sequence-independent approach for attenuating hepaciviruses

一种与序列无关的减毒肝炎病毒方法

基本信息

  • 批准号:
    10598793
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 19.5万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-11-07 至 2024-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Human hepacivirus or hepatitis C virus (HCV) establishes chronic hepatotropic infection in ~70% of infected individuals. In this project, the central question is: Can we mutate a hepacivirus genome to generate an attenuated virus to use as a vaccine? Serial passaging of pathogenic viruses in vitro or in vivo biological systems followed by the selection of less-pathogenic viral strains is the traditional way to generate an attenuated virus vaccine. HCV attenuation remained inconceivable since an efficient cell culture system was unavailable for decades after virus discovery, and an animal model is still elusive. Similarly, for many other chronic human viruses, their species specificity restricts the development of immunocompetent animal models critical for meaningful studies of immunity and pathogenesis. This project will use a rodent hepacivirus (RHV) that shares the hallmarks of HCV infection in humans. We will use a bioinformatics approach to alter the dinucleotide frequencies in RHV genomes to generate attenuated variants. Our preliminary results provided a solid rationale for the project and assured its feasibility. We determined that the RHV variant with high frequencies of UpA (uracil followed by adenine) failed to develop a chronic infection in rats. We propose two aims to refine our strategy of generating attenuated hepaciviruses and characterize the innate and adaptive immunity induced by their infection. Aim-1 is to optimize the design of the hepacivirus mutants that produce high-titer viremia and fail to develop chronic infection. Aim-2 is to characterize the innate and adaptive immunity induced by attenuated hepacivirus mutants. Since we will use a sequence-independent approach (only synonymous mutations) to attenuate RHV, the results can inform the design of an HCV vaccine. Additionally, successful attenuation of a chronic virus in its natural host will open new research avenues and yield new viral variants to define immune responses associated with viral clearance and persistence and immune correlates of protection for chronic viruses.
抽象的 人肝病病毒或丙型肝炎病毒(HCV)在约70%的感染中建立了慢性肝感染 个人。在这个项目中,中心问题是:我们可以突变肝病毒基因组以产生一个 减毒病毒用作疫苗?病原病毒在体外或体内生物学系统的系列传播 其次是选择较低的致病病毒菌株是产生衰减病毒的传统方法 疫苗。 HCV衰减仍然是无法想象的,因为有效的细胞培养系统无法使用 病毒发现后的几十年,动物模型仍然难以捉摸。同样,对于许多其他慢性人类 病毒,其物种特异性限制了免疫能力动物模型的发展 对免疫和发病机理的有意义的研究。该项目将使用共享的啮齿动物肝病毒(RHV) 人类HCV感染的标志。我们将使用生物信息学方法来改变二核苷酸 RHV基因组中的频率产生衰减变体。我们的初步结果提供了坚实的结果 该项目的理由并确保其可行性。我们确定具有高频的RHV变体 UPA(乌拉西尔随后是腺嘌呤)未能在大鼠中发展出慢性感染。我们提出了两个目标来完善的目标 我们产生衰减的肝病病毒的策略,表征了先天和适应性免疫 由他们的感染引起。 AIM-1是优化产生高滴度的肝病毒突变体的设计 病毒血症,无法发展慢性感染。 AIM-2是表征先天和适应性免疫 肝病病毒突变体诱导。由于我们将使用独立于序列的方法(仅 同义突变)为减弱RHV的结果,结果可以告知HCV疫苗的设计。此外, 在其自然宿主中成功衰减慢性病毒将开放新的研究途径并产生新的病毒 定义与病毒清除和持久性和免疫相关的免疫反应的变体 保护慢性病毒。

项目成果

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