The Role of PIAS1 in EBV Biology

PIAS1 在 EBV 生物学中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10617246
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.26万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-05-13 至 2025-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Epstein-Barr virus (EBV) infects 95% of the human population and contributes to 1-2% of all human cancers. To date, there are no specific therapies to eradicate cancers associated with this virus. The successful development of EBV-specific anti-cancer strategies requires an in-depth understanding of the molecular mechanism controlling viral latency and reactivation. Currently, there are fundamental gaps in our understanding of how cellular factors control EBV latency and reactivation. The central goal of this research program is to elucidate the role of protein inhibitor of activated STAT1 (PIAS1) in the EBV life cycle. Our recent study revealed that PIAS1 is an EBV restriction factor that inhibits virus reactivation from latency. We have demonstrated that PIAS1 is cleaved via caspases and phosphorylated by an EBV protein kinase upon lytic induction and that this is required for EBV replication. The mechanism for controlling lytic EBV replication is related to the ability of PIAS1 to inhibit the transcriptional activity of viral and cellular transcription factors critical for lytic gene expression. In addition, PIAS1 also regulates the expression of a group host genes involved in the cholesterol biosynthesis process, a pathway important for EBV lytic replication. These results lead to our central hypothesis that PIAS1 restricts EBV lytic replication by inhibiting viral and cellular transcription factors, and that PIAS1 is antagonized by caspase-dependent cleavage and viral kinase-mediated phosphorylation to foster lytic replication. Towards this hypothesis, we propose to pursue two Specific Aims: AIM 1: To determine the mechanisms by which PIAS1 suppresses EBV lytic replication. We will identify and validate PIAS1 binding sites on the EBV and host genomes in infected cells. We will determine how PIAS1 regulates EBV lytic gene expression via inhibiting viral and cellular transcription factors. We will also determine how PIAS1 inhibits EBV reactivation partially through modulating the cholesterol biosynthesis pathway. Aim 2: To elucidate the mechanisms by which PIAS1-mediated suppression is antagonized to facilitate EBV lytic replication. PIAS1 is cleaved by caspase-3, -6 and -8, and phosphorylated by an EBV protein kinase during lytic replication. We will identify PIAS1 phosphorylation sites using proteomic and molecular approaches. We will elucidate the interplay between the phosphorylation and cleavage PIAS1 that facilitates EBV replication. Our proposed research will significantly improve our understanding of how PIAS1, as a restriction factor, regulates EBV infection and how PIAS1 is regulated by viral and cellular factors during reactivation. These studies will have the potential to illuminate the molecular basis of EBV lytic reactivation controlled by one central host factor.
项目概要 EB 病毒 (EBV) 感染 95% 的人口,并导致 1-2% 的人类癌症。到 迄今为止,还没有特定的疗法可以根除与这种病毒相关的癌症。成功者 开发 EBV 特异性抗癌策略需要深入了解分子机制 控制病毒潜伏和重新激活的机制。目前,我们的工作还存在根本性差距。 了解细胞因素如何控制 EBV 潜伏期和重新激活。本研究的中心目标 该计划旨在阐明激活的 STAT1 蛋白抑制剂 (PIAS1) 在 EBV 生命周期中的作用。 我们最近的研究表明,PIAS1 是一种 EBV 限制因子,可抑制病毒潜伏期的重新激活。我们 已证明 PIAS1 通过半胱天冬酶裂解,并在裂解时被 EBV 蛋白激酶磷酸化 诱导,这是 EBV 复制所必需的。控制裂解性 EBV 复制的机制是 与 PIAS1 抑制病毒和细胞转录因子关键转录活性的能力有关 用于裂解基因表达。此外,PIAS1还调节一组参与宿主基因的表达。 胆固醇生物合成过程,是 EBV 裂解复制的重要途径。这些结果导致我们的中央 假设 PIAS1 通过抑制病毒和细胞转录因子来限制 EBV 裂解性复制,并且 PIAS1 被半胱天冬酶依赖性裂解和病毒激酶介导的磷酸化所拮抗,以促进裂解 复制。 针对这一假设,我们建议追求两个具体目标: 目标 1:确定 PIAS1 抑制 EBV 裂解性复制的机制。我们将确定 并验证受感染细胞中 EBV 和宿主基因组上的 PIAS1 结合位点。我们将确定 PIAS1 如何 通过抑制病毒和细胞转录因子来调节 EBV 裂解基因表达。我们还将确定 PIAS1 如何通过调节胆固醇生物合成途径部分抑制 EBV 再激活。 目标 2:阐明拮抗 PIAS1 介导的抑制以促进 EBV裂解复制。 PIAS1 被 caspase-3、-6 和 -8 裂解,并被 EBV 蛋白激酶磷酸化 在裂解复制过程中。我们将使用蛋白质组学和分子方法鉴定 PIAS1 磷酸化位点。 我们将阐明促进 EBV 复制的 PIAS1 磷酸化和裂解之间的相互作用。 我们提出的研究将显着提高我们对 PIAS1 作为限制因素如何 调节 EBV 感染以及 PIAS1 在重新激活过程中如何受到病毒和细胞因子的调节。这些 研究将有可能阐明由一个中枢控制的 EBV 裂解再激活的分子基础 宿主因素。

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Human Papillomavirus 16 replication converts SAMHD1 into a homologous recombination factor and promotes its recruitment to replicating viral DNA.
人乳头瘤病毒 16 复制将 SAMHD1 转化为同源重组因子,并促进其募集到复制病毒 DNA 中。
  • DOI:
    10.1101/2023.11.13.566899
  • 发表时间:
    2023
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    James,ClaireD;Youssef,Aya;Prabhakar,ApurvaT;Otoa,Raymonde;Witt,Austin;Lewis,RachelL;Bristol,MollyL;Wang,Xu;Zhang,Kun;Li,Renfeng;Morgan,IainM
  • 通讯作者:
    Morgan,IainM
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