Genomic studies of CHD7 in CHARGE syndrome

CHARGE 综合征中 CHD7 的基因组研究

基本信息

项目摘要

CHARGE syndrome is a congenital disease characterized by malformations of multiple organs. ~70% of CHARGE syndrome cases are caused by loss-of-function de novo mutations in the CHD7 gene (coding for chromodomain helicase DMA-binding protein 7). Little information is available about the normal function of the CHD7 protein and its role in human development and disease. Our preliminary studies demonstrate that CHD7 is a nuclear protein that directly binds to multiple genes, including HOX genes (HOXA5, HOXA10, and HOXA11) and imprinted genes (IGF2 and H19) that are essential for normal embryonic development. The proposed research tests the hypothesis that the malformations seen in patients with CHARGE syndrome are caused by aberrant transcription of specific CHD7 target genes. This hypothesis will be tested in 3 Specific Aims. In Aim 1, we will evaluate a subset of the CHD7 target genes to determine if CHD7 directly regulates their expression. Specifically, expression of 50 CHD7 targets will quantified in cell culture before and after knockdown of CHD7 by RNAi. In addition, to determine if anomalies in CHARGE syndrome are due to dysregulated expression of HOX, Igf2, and H19, we will analyze expression of these genes in developing Chd7 mutant mice that are an excellent model CHARGE syndrome. In Aim 2, we will investigate the mechanism by which CHD7 is recruited to its target genes, using in vitro and in vivo assays designed to reveal interactions between CHD7 and various histone modifications on chromatin. In Aim 3, we will identify CHD7 targets that directly depend on CHD7 during early development, using an unbiased genomics approach that combines the technique of chromatin immunoprecipitation on miroarrays (ChlP-chip) with expression profiling of wild type and mutant mouse ES cells. By identifying and characterizing the genes that are directly regulated by CHD7, we expect to learn more about (1) normal human development, (2) the causes of the isolated birth defects that make up the spectrum of anomalies in CHARGE, and (3) the etiology of this rare syndrome. In addition to furthering our understanding of the clinical implications of genes regulated by CHD7, we anticipate gaining a significant amount of knowledge about the molecular mechanisms of transcriptional regulation by delineating the interactions between CHD7 and its target genes.
CHARGE综合征是一种以多器官畸形为特征的先天性疾病。约 70% CHARGE 综合征病例是由 CHD7 基因(编码 染色质结构域解旋酶 DMA 结合蛋白 7)。关于其正常功能的信息很少 CHD7 蛋白及其在人类发育和疾病中的作用。我们的初步研究表明 CHD7 是一种核蛋白,可直接与多个基因结合,包括 HOX 基因(HOXA5、HOXA10 和 HOXA11)和印记基因(IGF2 和 H19)对于正常胚胎发育至关重要。这 拟议的研究检验了以下假设:CHARGE 综合征患者所见的畸形是 由特定 CHD7 靶基因的异常转录引起。该假设将在 3 个特定的 目标。在目标 1 中,我们将评估 CHD7 靶基因的子集,以确定 CHD7 是否直接调节 他们的表达。具体而言,将在之前和之后对细胞培养物中 50 个 CHD7 靶标的表达进行定量 RNAi 敲低 CHD7。此外,为了确定 CHARGE 综合征的异常是否是由于 HOX、Igf2 和 H19 的表达失调,我们将分析这些基因在发育中的表达 Chd7 突变小鼠是 CHARGE 综合征的优秀模型。在目标 2 中,我们将调查 CHD7 被招募到其靶基因的机制,使用旨在 揭示了 CHD7 和染色质上各种组蛋白修饰之间的相互作用。在目标 3 中,我们将确定 使用公正的基因组学,在早期发育过程中直接依赖于 CHD7 的 CHD7 靶点 该方法结合了微阵列染色质免疫沉淀技术(ChlP-chip)和 野生型和突变型小鼠 ES 细胞的表达谱。通过识别和表征基因 受 CHD7 直接调节,我们期望了解更多关于 (1) 正常人类发育,(2) 构成 CHARGE 异常范围的孤立出生缺陷的原因,以及 (3) 这种罕见综合征的病因。除了进一步加深我们对临床意义的理解之外 受 CHD7 调控的基因,我们预计会获得大量有关分子的知识 通过描述 CHD7 与其靶基因之间的相互作用来研究转录调控机制。

项目成果

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