Identification of virulence determinants under the transcriptional control of AtrR in Aspergillus fumigatus
烟曲霉 AtrR 转录控制下毒力决定簇的鉴定
基本信息
- 批准号:10088398
- 负责人:
- 金额:$ 19.75万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2020
- 资助国家:美国
- 起止时间:2020-01-24 至 2021-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ATP-Binding Cassette TransportersAgricultureAllelesAmino AcidsAnimal ModelAspergillosisAspergillus fumigatusAttenuatedAzole resistanceAzolesBase PairingBindingBiological AssayCRISPR/Cas technologyCandida albicansCodeCollectionComplexCoupledDataData SetDefectDiseaseDrug resistanceElementsEnzymesEpithelial CellsExhibitsFrequenciesFungal GenesGene ExpressionGene Expression ProfileGenesGenetic TranscriptionGoalsGoldHigh-Throughput Nucleotide SequencingHospitalizationHumanIn VitroIncidenceInfectionInhalationLinkLungMapsMeasurementMediatingMessenger RNAMethodsModelingMolecularMusMutationOrganismPathogenesisPathogenicityPatternPharmaceutical PreparationsPlayPositioning AttributePredispositionPromoter RegionsPublishingRNAResistanceRoleSpecific qualifier valueTechnologyTestingTissuesTranscriptTranscriptional RegulationVirulenceVirulence FactorsWestern EuropeWorkbasecell injurychromatin immunoprecipitationdosageexperimental studyfitnessfungusin vivoinsightmortalitymouse modelmutantnano-stringnovelnovel strategiesoverexpressionpathogenpathogenic fungusresistant strainresponsetranscription factortranscriptome sequencing
项目摘要
Aspergillus fumigatus is the major human filamentous fungal pathogen. Azole drugs represent
the gold standard in treatment of aspergillosis and are the only agent that can be used without
hospitalization. Problematic findings in Western Europe have shown that azole resistant forms
of A. fumigatus can arise and spread frequently. These studies have demonstrated that the
primary cause of azole resistance is a compound mutation in the gene encoding the target
enzyme for azole drugs, cyp51A. These linked mutations consist of an alteration in the
promoter sequence (tandem duplication of 34 base pairs: TR34) coupled with an amino acid
replacement in the coding sequence (L98H) in cyp51A. Mutant strains containing this TR34
L98H cyp51A allele are highly azole drug resistant and appear to have no fitness defect, leading
to the high frequency of resistant infections. We have discovered a new transcription factor
called AtrR that binds to this TR34 element and is required for normal cyp51A expression.
Importantly, both we and others have found that atrR null mutants are avirulent in a mouse
inhalation model of infection. Here we propose to use a chromatin immunoprecipitation coupled
with high-throughput sequencing (ChIP-seq) dataset that we have generated to identify genes
under control of AtrR that impact virulence. We will use a mouse infection model to determine
AtrR-regulated genes that exhibit transcriptional responses in the infected mouse lung.
Nanostring technology will be employed to allow measurement of fungal gene expression in the
high background of mammalian RNA. AtrR target genes will be rank ordered by their in vivo
expression profile. We will use CRISPR technology and existing disruption collections to
assess the role of up to 40 AtrR target genes for their effect on an in vitro epithelial cell damage
assay. Our goal will be to prioritize these genes based on their in vivo expression profile and
impact on epithelial cell damage. From these analyses, we will select up to 8 target gene
disruption mutants to screen for an effect on virulence using our mouse inhalation model. This
work will provide the first examination of the molecular basis of AtrR-mediated virulence factors
that are critical for pathogenesis in this animal model of infected lungs.
烟曲霉是唑类药物代表的主要人类丝状真菌病原体。
治疗曲霉病的黄金标准,是唯一可以在不使用的情况下使用的药物
西欧的有问题的调查结果表明,唑类耐药。
这些研究表明,烟曲霉可以频繁出现和传播。
唑类耐药的主要原因是编码靶标基因的复合突变
唑类药物的酶 cyp51A 这些连锁突变包括
与氨基酸偶联的启动子序列(34个碱基对的串联重复:TR34)
含有此 TR34 的 cyp51A 突变株中编码序列 (L98H) 的替换。
L98H cyp51A 等位基因对唑类药物具有高度耐药性,并且似乎没有健康缺陷,导致
我们发现了一种新的转录因子。
称为 AtrR,它与 TR34 元件结合,是正常 cyp51A 表达所必需的。
重要的是,我们和其他人都发现 atrR 无效突变体在小鼠中是无毒的
在这里,我们建议使用染色质免疫沉淀偶联。
使用我们生成的用于识别基因的高通量测序 (ChIP-seq) 数据集
在影响毒力的 AtrR 的控制下,我们将使用小鼠感染模型来确定。
AtrR 调节的基因在受感染的小鼠肺部表现出转录反应。
纳米线技术将用于测量真菌基因表达
AtrR 靶基因的高背景将按其体内排序。
我们将使用 CRISPR 技术和现有的破坏集合来
评估多达 40 个 AtrR 靶基因对体外上皮细胞损伤的影响
我们的目标是根据这些基因的体内表达谱和分析确定其优先顺序。
从这些分析中,我们将选择多达 8 个目标基因。
使用我们的小鼠吸入模型筛选破坏突变体对毒力的影响。
这项工作将首次检查 AtrR 介导的毒力因子的分子基础
这对于这种肺部感染动物模型的发病机制至关重要。
项目成果
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