5HT modulation of arousal and chemoreflex responses in intact and SCI mice.

5HT 对完整小鼠和 SCI 小鼠的唤醒和化学反射反应的调节。

• 批准号: 10084228
• 负责人: Jason H. Mateika
• 金额: --
• 依托单位: JOHN D DINGELL VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2018
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2018-01-01 至 2022-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10084228
• 关键词: Air; Animals; Apnea; Area; Arousal; Body mass index; Brain Stem; Breathing; Carbon Dioxide; Cardiovascular system; Cell Nucleus; Cognitive; Coupled; Dorsal; Electroencephalogram; Electromyography; Event; Frequencies; General Population; Genetic; Health; Hour; Human; Hypercapnia; Hypercapnic respiratory failure; Hypoxia; Implant; Incidence; Individual; Investigation; Knock-out; Light; Link; Measures; Metabolic; Modification; Monitor; Motor; Motor Neurons; Mus; Muscle function; Neuraxis; Neuromodulator; Neurons; Noise; Nonpenetrating Wounds; Obstructive Sleep Apnea; Oxygen; Physiological; Property; Recovery; Reporting; Respiratory Diaphragm; Role; Serotonergic System; Serotonin; Services; Severities; Site; Sleep; Sleep Apnea Syndromes; Spinal Cord; Spinal cord injury; Supine Position; TPH2; Telemetry; Testing; Time; Tissues; United States; United States Department of Veterans Affairs; Variant; Veterans; Work; airway muscle; circadian; comorbidity; density; genioglossus muscle; lung volume; mouse model; non rapid eye movement; pressure; receptor; relating to nervous system; respiratory; response; time interval; ventilation

Sleep apnea is associated with autonomic, cardiovascular, metabolic and cognitive co‐morbidities.  The  incidence of sleep apnea in the United States ranges from 2‐4 % in the general population, and is up to 15 times  greater in individuals with spinal cord injury (SCI). Adjustments in the neural modulation of the arousal  threshold (AT), chemoreflex sensitivity to hypoxia and hypercapnia (CS) and upper airway patency are three  critical factors that contribute to exacerbation of sleep apnea. The exact neuromodulators that control these  variables are enigmatic, but one possibility is serotonin (5HT) and its target receptors. Thus, plasticity of 5HT  neurons may account for modifications in the AT, CS, upper airway patency and ultimately breathing stability  in intact and spinal cord injured (SCI) animals.  We will explore the role of 5HT in modulating the critical  factors that exacerbate sleep apnea in intact and SCI mice.  Aim 1 of our proposal will examine the impact of  5HT on the AT and CS to ultimately determine the impact on sleep disordered breathing. Aim 2 will explore  whether modifications in 5HT levels and/or receptor sub‐types following SCI, are coupled to modifications in  the AT and CS leading to hypoventilation, blunting of upper airway muscle function and increases in the  frequency and duration of apnea events. Aim 3 will determine whether modifications in 5HT levels and/or  receptor sub‐types following SCI, are coupled to increases in upper airway collapsibility.  To explore these  relationships unanesthetized, spontaneously breathing intact and SCI tryptophan hydroxylase 2 knockout  (TPH2‐/‐) and wild type (TPH2+/+) mice will be employed. The absence of TPH2 results in the depletion of  central nervous system 5HT, while the raphe neurons remain intact. We will measure ventilatory parameters,  the AT and CS before and after SCI in TPH2+/+ and TPH2‐/‐ mice. Breathing events will be detected during sleep  via electroencephalograms. Apneic events will be uncovered by monitoring ventilation and diaphragmatic  electromyography, while monitoring of genioglossus muscle activity will be used to detect modifications in  upper airway muscle function before and after SCI. Our results will establish if modifications in 5HT  modulation, either via genetic depletion or SCI, leads to alterations in the AT, CS, upper airway muscle  function and ultimately breathing stability.

睡眠呼吸暂停与自主神经、心血管、代谢和认知共病有关。 在美国，睡眠呼吸暂停的发病率为一般人群的 2-4%，最高可达普通人群的 15 倍 脊髓损伤（SCI）个体的情况更严重。觉醒的神经调节的调整。 阈值 (AT)、对缺氧和高碳酸血症的化学反射敏感性 (CS) 以及上呼吸道通畅性为三。 导致睡眠呼吸暂停恶化的关键因素 控制这些因素的确切神经调节剂。 变量是神秘的，但一种可能性是血清素（5HT）及其靶受体，因此，5HT 具有可塑性。 神经元可能会影响 AT、CS、上呼吸道通畅性和最终呼吸稳定性的变化 在完整和脊髓损伤 (SCI) 动物中。我们将探索 5HT 在调节关键神经元中的作用 我们建议的目标 1 将研究加剧完整小鼠和 SCI 小鼠睡眠呼吸暂停的因素。 5HT 对 AT 和 CS 的影响，最终确定对睡眠呼吸紊乱的影响。目标 2 将探索 SCI 后 5HT 水平和/或受体亚型的改变是否与 AT 和 CS 导致通气不足、上呼吸道肌肉功能迟钝以及呼吸阻力增加 呼吸暂停事件的频率和持续时间将决定是否改变 5HT 水平和/或。 SCI 后的受体亚型与上呼吸道塌陷性的增加有关。为了探索这些。 关系未麻醉、自主呼吸完整和 SCI 色氨酸羟化酶 2 敲除 将使用 (TPH2-/-) 和野生型 (TPH2+/+) 小鼠。TPH2 的缺失会导致 中枢神经系统 5HT，而中缝神经元保持完整。我们将测量通气参数， TPH2+/+ 和 TPH2-/- 小鼠在 SCI 之前和之后的 AT 和 CS。将在睡眠期间检测呼吸事件。 通过脑电图可以通过监测通气和膈肌来发现呼吸暂停事件。 肌电图，同时监测颏舌肌活动将用于检测 我们的结果将确定 SCI 前后的上呼吸道肌肉功能是否发生变化。 通过基因缺失或 SCI 进行的调节会导致 AT、CS、上呼吸道肌肉的改变 功能并最终实现呼吸稳定性。