Mechanisms of GM-CSF effect in CNS autoimmune demyelination

GM-CSF在中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘中的作用机制

基本信息

  • 批准号:
    10062792
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2016
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2016-12-15 至 2023-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF) is a pro-inflammatory cytokine essential for the development and progression of experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), an animal model of multiple sclerosis (MS). Although GM-CSF is mainly produced by pathogenic Th17 and Th1 cells, GM-CSF receptor (GM-CSFR) is not expressed on T and B cells, but is expressed on antigen-presenting cells (APCs). Among them, Ly6ChiCCR2+ monocytes are essential for the pathogenic role of GM-CSF in EAE. Further, GM- CSF signaling in peripheral, but not CNS cells, plays a vital role in the development of acute EAE. However, whether lack of GM-CSF signaling results in development of immunoregulatory APCs has not been studied, and the role of GM-CSF signaling in CNS cells in EAE chronicity, for which microglia activation plays a major role, remains unknown. Our preliminary results for the first time show enhanced production of immunoregulatory molecules in APCs, and increased IL-10 and Foxp3 expression in CD4+ T cells of mice lacking GM-CSF. Similarly, neutralizing GM-CSF in human monocyte culture results in an increase of IL-27 and TGF-β production. Based on these observations, we hypothesize that GM-CSF induces proinflammatory monocytes, whereas its blockade results in the induction of immunoregulatory APCs and suppression of EAE. We will test this hypothesis in the following specific aims: 1) To determine the impact of GM-CSF on phenotype of APCs and T cells in EAE. We will test the hypothesis that blockade of GM-CSF signaling in monocytes leads to the development of immunoregulatory APCs that promote development of Tr1/Treg cells, resulting in suppression of EAE. 2) To investigate the effect of GM-CSF on the phenotype of microglia/macrophages in chronic phase of EAE. We will test our hypothesis that GM-CSF promotes activation and pro-inflammatory M1 phenotype of macrophages/microglia in chronic phase of EAE, which contributes to disease chronicity. 3) To determine the effects of blocking GM-CSF on phenotype and function of human monocytes. We will test the hypothesis that GM-CSF promotes development of a proinflammatory phenotype of human monocytes. These studies should fill the gap in our knowledge on mechanisms of proinflammatory action of GM- CSF and its relevant cellular targets in EAE/MS, with potential therapeutic effect in certain autoimmune diseases.
粒细胞巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)是一种促炎性 细胞因子对于实验自身免疫的发展和进展至关重要 脑脊髓炎(EAE),一种多发性硬化症的动物模型(MS)。虽然GM-CSF是 GM-CSF受体(GM-CSFR)主要由致病性Th17和Th1细胞产生,不是 在T和B细胞上表达,但在抗原呈递细胞(APC)上表示。他们之中, LY6CHICCR2+单核细胞对于GM-CSF在EAE中的致病作用至关重要。此外,GM- 外围的CSF信号传导,而不是CNS细胞,在急性发展中起着至关重要的作用 伊。但是,缺乏GM-CSF信号传导是否导致免疫调节的发展 APC尚未研究,GM-CSF信号在CNS细胞中的作用在EAE慢性中, 小胶质细胞活化起主要作用,仍然未知。 我们第一次的初步结果显示免疫调节的产生增强 APC中的分子,以及缺乏小鼠CD4+ T细胞中IL-10和FOXP3表达增加 GM-CSF。同样,在人单核细胞培养中中和GM-CSF导致增加 IL-27和TGF-β产生。基于这些观察结果,我们假设GM-CSF 诱导促炎单核细胞,而其封锁导致诱导 免疫调节APC和EAE的抑制。我们将在以下来检验这一假设 具体目的:1)确定GM-CSF对APC和T细胞表型的影响 伊。我们将检验以下假设:单核细胞中GM-CSF信号的阻断导致 开发促进TR1/Treg细胞发展的免疫调节APC,导致 在镇压EAE中。 2)研究GM-CSF对表型的影响 EAE慢性期的小胶质细胞/巨噬细胞。我们将测试GM-CSF的假设 促进慢性巨噬细胞/小胶质细胞的激活和促炎的M1表型 EAE的阶段,导致疾病慢性。 3)确定阻塞的影响 GM-CSF关于人类单核细胞的表型和功能。我们将检验以下假设 GM-CSF促进了人类单核细胞的促炎表型的发展。这些 研究应填补我们对GM-促炎作用机制的了解的空白。 CSF及其在EAE/MS中的相关细胞靶标具有某些潜在的治疗作用 自身免疫性疾病。

项目成果

期刊论文数量(11)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
IL-9 Controls Central Nervous System Autoimmunity by Suppressing GM-CSF Production.
IL-9 通过抑制 GM-CSF 产生来控制中枢神经系统自身免疫。
  • DOI:
    10.4049/jimmunol.1801113
  • 发表时间:
    2020
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yoshimura,Satoshi;Thome,Rodolfo;Konno,Shingo;Mari,ElisabethR;Rasouli,Javad;Hwang,Daniel;Boehm,Alexandra;Li,Yanhua;Zhang,Guang-Xian;Ciric,Bogoljub;Rostami,Abdolmohamad
  • 通讯作者:
    Rostami,Abdolmohamad
Oligodendrocyte-derived extracellular vesicles as antigen-specific therapy for autoimmune neuroinflammation in mice.
  • DOI:
    10.1126/scitranslmed.aba0599
  • 发表时间:
    2020-11-04
  • 期刊:
  • 影响因子:
    17.1
  • 作者:
    Casella G;Rasouli J;Boehm A;Zhang W;Xiao D;Ishikawa LLW;Thome R;Li X;Hwang D;Porazzi P;Molugu S;Tang HY;Zhang GX;Ciric B;Rostami A
  • 通讯作者:
    Rostami A
Chloroquine-treated dendritic cells require STAT1 signaling for their tolerogenic activity.
  • DOI:
    10.1002/eji.201747362
  • 发表时间:
    2018-07
  • 期刊:
  • 影响因子:
    5.4
  • 作者:
    Thome R;Bonfanti AP;Rasouli J;Mari ER;Zhang GX;Rostami A;Verinaud L
  • 通讯作者:
    Verinaud L
A serine protease inhibitor induces type 1 regulatory T cells through IFN-γ/STAT1 signaling.
  • DOI:
    10.1038/s41423-019-0354-6
  • 发表时间:
    2020-09
  • 期刊:
  • 影响因子:
    24.1
  • 作者:
    Safavi F;Thome R;Li Z;Wang L;Rasouli J;Ciric B;Zhang GX;Rostami A
  • 通讯作者:
    Rostami A
Induction of Peripheral Tolerance in Ongoing Autoimmune Inflammation Requires Interleukin 27 Signaling in Dendritic Cells.
  • DOI:
    10.3389/fimmu.2017.01392
  • 发表时间:
    2017
  • 期刊:
  • 影响因子:
    7.3
  • 作者:
    Thomé R;Moore JN;Mari ER;Rasouli J;Hwang D;Yoshimura S;Ciric B;Zhang GX;Rostami AM
  • 通讯作者:
    Rostami AM
{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

A.M. Rostami其他文献

A.M. Rostami的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('A.M. Rostami', 18)}}的其他基金

ThGM Cells in CNS Autoimmunity
中枢神经系统自身免疫中的 ThGM 细胞
  • 批准号:
    10449359
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
IL-37: a novel regulator of inflammation in CNS autoimmunity
IL-37:中枢神经系统自身免疫炎症的新型调节剂
  • 批准号:
    10199564
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
ThGM Cells in CNS Autoimmunity
中枢神经系统自身免疫中的 ThGM 细胞
  • 批准号:
    10299105
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
IL-37: a novel regulator of inflammation in CNS autoimmunity
IL-37:中枢神经系统自身免疫炎症的新型调节剂
  • 批准号:
    10369694
  • 财政年份:
    2021
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Oligodendrocyte extracellular vesicles: a novel therapy for CNS autoimmunity
少突胶质细胞外囊泡:中枢神经系统自身免疫的新疗法
  • 批准号:
    10115612
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Role of IL-7R in CNS autoimmunity
IL-7R 在中枢神经系统自身免疫中的作用
  • 批准号:
    10308115
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Oligodendrocyte extracellular vesicles: a novel therapy for CNS autoimmunity
少突胶质细胞外囊泡:中枢神经系统自身免疫的新疗法
  • 批准号:
    10361415
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
The role of IL-27 in iv tolerance in EAE
IL-27 在 EAE 静脉注射耐受中的作用
  • 批准号:
    8897994
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
The Role of GM-CSF in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis
GM-CSF 在多发性硬化症发病机制中的作用
  • 批准号:
    8767198
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
The Role of GM-CSF in the Pathogenesis of Multiple Sclerosis
GM-CSF 在多发性硬化症发病机制中的作用
  • 批准号:
    8911388
  • 财政年份:
    2014
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:

相似国自然基金

髋关节撞击综合征过度运动及机械刺激动物模型建立与相关致病机制研究
  • 批准号:
    82372496
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    48 万元
  • 项目类别:
    面上项目
利用碱基编辑器治疗肥厚型心肌病的动物模型研究
  • 批准号:
    82300396
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30.00 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
利用小型猪模型评价动脉粥样硬化易感基因的作用
  • 批准号:
    32370568
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    50.00 万元
  • 项目类别:
    面上项目
丁苯酞通过调节细胞异常自噬和凋亡来延缓脊髓性肌萎缩症动物模型脊髓运动神经元的丢失
  • 批准号:
    82360332
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    31.00 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
APOBEC3A驱动膀胱癌发生发展的动物模型及其机制研究
  • 批准号:
    82303057
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30.00 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Mentoring in cholinergic regulation of vascular oxidation
血管氧化的胆碱能调节的指导
  • 批准号:
    10664768
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
The Role of Norovirus Interactions with the Epithelial Barrier in Acute Gastroenteritis
诺如病毒与上皮屏障相互作用在急性胃肠炎中的作用
  • 批准号:
    10679788
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Effector-Regulator Immune Interactions During Autoimmune Demyelinating Disease
自身免疫性脱髓鞘疾病期间效应器-调节器免疫相互作用
  • 批准号:
    10595509
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Biological actions of endogenous Kynurenine-derived electrophiles
内源性犬尿氨酸衍生的亲电子试剂的生物学作用
  • 批准号:
    10537499
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
Inhibition of Th2 responses by secreted components of a common farm bacterium
常见农场细菌的分泌成分对 Th2 反应的抑制
  • 批准号:
    10563116
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 39万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了