Exploring enzyme-instructed self-assembly (EISA) for targeting osteoblastic metastasis of prostate cancer

探索酶指导自组装(EISA)以靶向前列腺癌的成骨细胞转移

基本信息

  • 批准号:
    10044030
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 43.05万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-08-01 至 2022-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Abstract Prostate cancer (PCa) remains as the most frequent cancer and the second leading cause of cancer mortality among U.S. males that are mainly associated with metastatic diseases. Bone is the major site of distant metastases of PCa. Although androgen deprivation therapy (ADT) is effective for treating hormone naive PCa, the onset of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) confers androgen resistant phenotypes, which is the end stage of disease without cure. Thus, developing novel approaches for treating mCRPC is urgently needed. It is well known the reciprocal interaction between PCa and bone microenvironment resulted in unique osteoblastic reaction that further promotes PCa progression. Thus, we hypothesize that dual targeting osteoblast and PCa cells should lead to a novel single agent as an effective targeted therapy for mCRPC. Therefore, we propose to explore enzyme-instructed self-assembly (EISA) for targeting osteoblastic mCRPC. The proposed research is to develop the EISA substrates that can undergo EISA by the actions of alkaline phosphatase (ALPL) and acid phosphatase (ACPP) and to examine their efficacy in cell assays. This research program will focus on three specific aims: Aim 1, design and synthesis of EISA substrates of ALPL and ACPP; Aim 2, characterizing the EISA substrates of ALPL and ACPP and determining their activities in the co- culture of osteoblast and mCRPC cells; and Aim 3, examining the efficacy of the EISA substrates for inhibiting mCRPC in clinically relevant animal models. The rigor of prior research is that (i) it is well documented that overexpression of ALPL is the feature of osteoblastic metastases and overexpression of ACPP is the feature of PCa and (ii) our preliminary results show that EISA catalyzed by ALPL selectively inhibits osteoblast model cells and EISA catalyzed by ACPP selectively inhibit CRPC cells. The success of the proposed studies will contribute to the development of new molecular targeting agents based on ALPL and ACPP overexpressed during the process of metastasis of mCRPC in bone, which may ultimately lead to breakthrough in treating mCRPC.
抽象的 前列腺癌(PCA)仍然是最常见的癌症,也是癌症的第二大原因 美国男性的死亡率主要与转移性疾病有关。骨头是遥远的主要位置 PCA转移。尽管雄激素剥夺疗法(ADT)有效治疗激素天真的PCA,但 转移性cast割的前列腺癌(MCRPC)的发作赋予雄激素耐药表型, 这是疾病的结束阶段,无法治愈。因此,开发用于治疗MCRPC的新方法是 迫切需要。众所周知,PCA和骨微环境之间的相互相互作用导致 独特的成骨反应,进一步促进PCA进展。因此,我们假设该双重目标 成骨细胞和PCA细胞应导致一种新型的单一药物作为MCRPC的有效靶向治疗。 因此,我们建议探索用于靶向成骨细胞MCRPC的酶结构的自组装(EISA)。 拟议的研究是开发可以通过碱性的行动来进行EISA的EISA底物 磷酸酶(ALPL)和酸性磷酸酶(ACPP),并检查其在细胞测定中的功效。这 研究计划将重点介绍三个具体目标:目标1,ALPL和ALPL的EISA底物的设计和合成 ACPP; AIM 2,表征ALPL和ACPP的EISA底物,并确定其在共同体中的活动 成骨细胞和MCRPC细胞的培养; AIM 3,检查EISA底物抑制的功效 MCRPC在临床相关的动物模型中。先前研究的严谨性是(i)有充分的文献证明 ALPL的过表达是成骨细胞转移的特征,ACPP的过表达是 PCA的特征和(ii)我们的初步结果表明,Alpl催化的EISA有选择地抑制 成骨细胞模型细胞和EISA由ACPP选择性抑制CRPC细胞。成功的成功 拟议的研究将有助于基于ALPL和ACPP的新分子靶向剂的发展 在骨骼中MCRPC转移过程中过表达,这最终可能导致突破 在治疗MCRPC时。

项目成果

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