Modulation and Resistance of Levamisole Receptor Channels

左旋咪唑受体通道的调节和抵抗

基本信息

  • 批准号:
    7555947
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 27.55万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2001
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2001-01-01 至 2010-12-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Ascariasis and hookworm infection affect 1.6 billion people across the world. Anthelmintics, including levamisole and related drugs (pyrantel), are used to combat nematode parasites, and resistance is a threat. Our long-range objective is to improve human health by increasing the efficacy of anthelmintic drugs by identifying approaches to reverse resistance. The objective of this application is to test single-channel properties of levamisole receptors and a model that describes changes in the sensitivity of nematodes to levamisole and alters potency. Our central hypothesis is that the structure and pore of the L-subtype acetylcholine receptor ion-channel on nematode muscle makes it more sensitive to levamisole and more permeable to Ca; and the increased response of acetylcholine channels (modulation) produced by the neuropeptide, AF2,involves cAMP, Ca entry and kinase activity. The rationale for the research is that, as the mechanisms for modulating responses to levamisole activated receptor channels become known, pharmacological approaches can be formulated to overcome resistance. We will use muscle preparations of A. suum, C. elegans and null-mutants with current-clamp, voltage-clamp and patch-clamp technology to test the Ca permeability and subunit composition of L-subtype acetylcholine channels and to test a model for AF2 modulation. We will pursue 3 aims: 1) determine the Ca permeability of N-, L- and B- subtypes of A. suum muscle acetylcholine receptors and thereby identify a preferred target site; 2) determine in patch-clamp experiments in C. elegans, the subunit requirements of the L-subtype acetylcholine channel; 3) characterize, n A. suum muscle, the mechanism & pharmacology by which calcium and AF2 affect the opening of different AChR channel subtypes, in order to increase responses and potency of cholinergic anthelmintics. The research is innovative because we are combining new knowledge from C. elegans with advanced electrophysiology of nematode parasites including muscle-vesicle preparations for patch-clamp recordings. We expect the research to identify additional strategies that increase the potency of cholinergic anthelmintics. The research is significant because application of the results will to lead to new approaches to control and overcome resistance to anthelmintics of the levamisole class.
蛔虫病和钩虫感染影响着全世界 16 亿人。驱虫药,包括 左旋咪唑和相关药物(噻嘧啶)用于对抗线虫寄生虫,耐药性是一个威胁。 我们的长期目标是通过提高驱虫药物的功效来改善人类健康 确定扭转阻力的方法。该应用程序的目的是测试单通道 左旋咪唑受体的特性和描述线虫敏感性变化的模型 左旋咪唑并改变效力。我们的中心假设是 L 亚型的结构和孔隙 线虫肌肉上的乙酰胆碱受体离子通道使其对左旋咪唑等更敏感 对 Ca 具有渗透性;以及乙酰胆碱通道(调节)的反应增加 神经肽 AF2 涉及 cAMP、Ca 内流和激酶活性。该研究的基本原理是,由于 调节左旋咪唑激活受体通道反应的机制已为人所知, 可以制定药理学方法来克服耐药性。我们将使用以下肌肉制剂 使用电流钳、电压钳和膜片钳技术测试 A. suum、C. elegans 和无效突变体 L 亚型乙酰胆碱通道的 Ca 渗透性和亚基组成并测试 AF2 模型 调制。我们将追求 3 个目标:1) 确定 A. suum N-、L- 和 B- 亚型的 Ca 渗透性 肌肉乙酰胆碱受体,从而识别优选的靶位点; 2) 膜片钳测定 线虫实验,L-亚型乙酰胆碱通道的亚基需求; 3)表征, n A. suum 肌肉,钙和 AF2 影响不同组织开放的机制和药理学 AChR 通道亚型,以增加胆碱能驱虫药的反应和效力。这 研究具有创新性,因为我们将线虫的新知识与先进的技术相结合 线虫寄生虫的电生理学,包括用于膜片钳记录的肌囊泡制剂。 我们期望该研究能够确定增加胆碱能效力的其他策略 驱虫药。这项研究意义重大,因为结果的应用将带来新的方法 控制和克服对左旋咪唑类驱虫药的耐药性。

项目成果

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